潜心研究,如何实现从me-too到me-better的跨越
作者:沈阳中化农药化工研发有限公司 李 斌 更新时间:2018-06-06

    在我国实施保护化合物的新专利法之前,沈阳化工研究院就建立了专门的新农药创制研究团队。而新农药创制工作,早在60年代就开始了。经过持续不懈的努力,目前已有9个创制品种上市,在业界产生了一定的影响。但同国外大公司的上市品种相比,销售额普遍不高,仅有氟吗啉、烯肟菌胺、四氯虫酰胺和乙唑螨腈的销售额达到了1,000万美元。尚没有国际影响力的创制品种。

 

    笔者的导师王大翔和柏再苏二位先生,曾在1998年著文,认为“以已有的农药为先导化合物,再加以创造性的新设计,创造出高生物活性的新农药,是一条很有实效的途径”。上述途径,也可以称为“模仿式创新”、“跟随式创新”或“me-too”。笔者所在团队采用此策略,发现了四氯虫酰胺和乙唑螨腈。两个品种在2017年的总销售额超过了1亿元人民币,取得了较好的经济效益。

 

    20年过去了,中国农药创新发展迅速,但与国外公司相比差距仍然很大。以笔者比较熟悉的前罗门哈斯公司为例,其合成实验室通风良好、四季恒温,实验台上有氮气、水蒸气、自来水、真空管道;化合物送样两周之内就可以在温室开展生物活性测试,并可以进行作用机制研究,在全球不同气候条件地区建立了多个田间试验基地;可以进行化合物的植物代谢、动物代谢研究;具有既懂化学、又懂法律的知识产权保护专家;具有全球市场登记、开发、销售的团队等。笔者所在的沈阳中化农药化工研发有限公司,可算是中国新农药创制各专业配套比较齐全的研究机构。但与20年前的罗门哈斯公司相比,在研究手段、研究水平、管理水平、创新文化等方面,差距还是巨大的。到目前为止,乃至未来的10年,王大翔和柏再苏二位先生的建议仍是符合实际的。中国的新农药创制工作,应脚踏实地,潜心研究,逐步实现从me-too到me-better的跨越。

 

    所谓me-too,一般包含两个含义:一是指研究方法,其基本思路是以文献报道的高生物活性化合物为基础,进行类似物合成,以发现更优的新农药;二是指通过me-too研究方法得到的不足够好的产品,即竞争力不强的产品(或可以年销售额不超过200万美元为标准)。me-better一般指通过me-too研究方法得到的比较好的、竞争力强的产品(或可以年销售额高于1,000万美元为标准)。

 

    通过跟踪专利文献和分析上市产品,发现me-too也是国际领先农药公司的重要研究方法。现以茚虫威、氯虫苯甲酰胺、氟唑菌苯胺、联苯吡菌胺、氟唑环菌胺和氟唑菌酰胺为例进行简要分析。

 

    杜邦公司的Lham研究组,经过系列的、深入的me-too研究,发现了茚虫威。其蓄积毒性远低于罗门哈斯公司前期报道的化合物RH-3421。茚虫威最终被开发成me-better产品(2015年销售额2亿美元)。


 


    Lham博士本人多次提到,其双酰胺类化合物的结构优化是在日本农药公司氟苯虫酰胺(即氟虫双酰胺)结构的基础上进行的。通过文献分析,笔者认为Lham研究组早期发现的化合物DP-12应属于me-too化合物或me-worse化合物。经过坚持不懈的先导优化,最终发现了me-better产品氯虫苯甲酰胺(2015年销售额14亿美元,平均年销售额8亿美元)。


 

 

    琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂持效期长、传导性好,是近几年发展迅速的杀菌剂类型。表1对部分品种的研发公司、结构式、专利申请情况进行介绍。


琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂

名称(研发公司)

结构式

国际专利申请号(申请日)
中国专利按月权ZL号

furametpyr
呋吡菌胺
(住友)

 

EP315502
(1988.10.19)
未申请中国专利

inpyrfluxam
(住友)

 

WO 2011162397
(2011.6.20)
ZL201180031190.8

fluindapyr
(意赛格)

 

WO2012084812
(2011.12.19)
ZL201180066324.X

penthiopyrad
吡噻菌胺
(三井)

 

EP0737682
(1996.04.03)
ZL96108007.8

penflufen
氟唑菌苯胺
(拜耳)

WO2003010149
(2002.07.12)
ZL02814474.0

sedaxane
氟唑环菌胺
(先正达)

WO2003074491
(2003.02.21)
ZL03805172.9

bixafen
联苯吡菌胺
(拜耳)

 

WO2003070705
(2003.02.06)
ZL03808422.8

fluxapyroxad
氟唑菌酰胺
(巴斯夫)

 

WO2006087343
(2006.02.15)
ZL200680004480.2

 

    研究上述品种的专利申请、公开时间、结构的演变情况等,可知许多公司采取了me-too方法。拜耳公司氟唑菌苯胺的发现,可能同时借鉴了住友公司的呋吡菌胺和三井公司的吡噻菌胺;先正达氟唑环菌胺的结构中,仍可看到三井公司吡噻菌胺的影子;而巴斯夫公司2006年发现的氟唑菌酰胺,其结构与拜耳公司2003年发现的联苯吡菌胺极其相似。

 

    中国的农药合成工艺研究,经过60年的积累,在补上“三废”处理技术的短板后,目前已处于一流水平;进一步提高全球农药市场的登记、销售以及知识产权保护布局等方面的能力,会很快进入到一流水平。我国新农药创制已基本掌握了me-too方法。同领先公司相比,在此方面欠缺的是me-too研究的深度和广度。在创新驱动发展政策的支持下,研究人员耐心的创新研究,在未来10年内,将会有更多me-better产品上市。随着作用机制、动物代谢、植物代谢等研究平台的完善,在未来20年内,将会研发出全新作用机制、销售额超过1亿美元的新农药。

 

农药快讯, 2018 (10): 40-41.

tag: 四氯虫酰胺  乙唑螨腈  农药创制  先导化合物  me-too  me-better  氯虫苯甲酰胺  茚虫威  

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