李 婉¹, 杨子辉², 王晓凤³

（1.河北大学药学院 河北省药物质量分析控制重点实验室，2.山东金华海生物开发有限公司，3.泰安医学院化学与化工学院）

　　噻唑是一类含有1个或多个杂原子（N、O或S）的五元环或稠环系，中文名称为硫氮（杂）茂，可与其他分子形成氢键，与金属离子形成配位。含噻唑环的衍生物结构多样，同时具有广泛的生物活性，如抗癌、抗病毒、杀虫、杀菌、除草等。

　　噻唑类化合物因具有低毒、生物活性优良和结构变化多样的特点，已成为绿色农药研究的一个热点。近年来，噻唑类化合物在杀菌活性方面的应用备受关注。国内外的研究机构报道了大量具有优异杀菌活性的噻唑衍生物，并已经成功研制出多个商品化品种，如用于防治水稻和麦类纹枯病的琥珀酸脱氢酶抑制剂噻呋酰胺（thifluzamide），用于防治卵菌纲病菌的噻唑菌胺（ethaboxam）、苯噻菌胺（benthiavalicarb-isopropyl）和噻酰菌胺（tiadinal）等。本文按噻唑类衍生物的结构类型将其分为噻唑酰胺（含噻唑胺）类、噻唑丙烯腈类、哌啶噻唑类、苯并噻唑类和苄亚氨基噻唑类化合物，并对各类噻唑化合物的杀菌活性进行总结与分析。

1  噻唑类化合物介绍

1.1  噻唑酰胺类

1.1.1  噻唑甲酰胺

　　目前报道生物活性较好的噻唑甲酰胺化合物，酰胺位置多在噻唑环的5位、4位以三氟甲基或甲基取代较多，2位引入烷基或硫醚基。5位酰胺结构上胺的变化较大，如取代苯胺、联苯胺、杂环胺、芳基烷基胺、环烷基胺等，当胺为环烷基胺时，取代基主要在氨基的邻位。这类噻唑甲酰胺衍生物可以看作是在噻唑菌胺（ethaboxam）和吡噻菌胺（penthiopyrad）的基础上优化得到的（图1）。

图1  噻唑菌胺和吡噻菌胺结构式

　　噻唑菌胺是LG生命科学公司开发的用于防治卵菌病害的内吸性杀菌剂，其防治马铃薯晚疫病的效果与烯酰吗啉相当，使用剂量为100～250 g/hm²。Phillips等根据噻唑菌胺的结构特点，合成其衍生物，并对该类化合物的构效关系（structure activity relationships，简称SAR）进行分析，结果表明，苯环上取代基的吸电子效应和亲脂性对生物活性尤其重要。当苯环上酰胺键的邻位引入吸电子基时，可提高对琥珀酸脱氢酶的抑制活性。目前，针对噻唑环的5位酰胺进行衍生的化合物（图2），主要研究机构有拜耳、沈阳化工研究院、巴斯夫等。

图2  噻唑菌胺衍生物结构式

　　巴斯夫和拜耳分别报道的胺上以联苯基取代的化合物1（WO2006122933）和化合物2（US20090105136），化合物1在50 mg/L时对小麦叶绣病的防治效果为93%；化合物2在100 mg/L时对苹果白粉病的防治效果为100%。

　　住友化学株式会社在氟吡菌胺的基础上，对其进行结构优化得到的化合物3和化合物4，均具有很好的杀菌活性；化合物4在200 mg/L剂量下，对大麦白粉病的防治效果在70%以上。Ohira等报道的化合物5～8在500 mg/L时对马铃薯晚疫病均具有较好的防治效果。巴斯夫在吡噻菌胺的基础上设计合成了化合物9，该化合物在63 mg/L剂量下，对锈病的防治效果大于74%。肖捷等报道的2-甲基-4-三氟甲基噻唑酰胺（化合物10）在50 mg/L时对番茄早疫病病菌的抑制率为80%。刘卫东等设计合成的噻唑酰胺类（化合物11），在10 mg/L浓度下对水稻纹枯病和玉米绣病均具有较好的防治效果，与对照药噻氟酰胺的防效相当，化合物1～11结构式见图3。

1.1.2  2-氨基噻唑类

　　2-氨基噻唑与相应的酸合成的酰胺衍生物是近期研究的热点。赵金浩等将拟除虫菊酯类农药的活性基团——菊酸引入2-氨基噻唑中，合成的N-(取代噻唑-2-基)-菊酰胺类化合物12（图4）在50 mg/L时对番茄早疫病病菌的抑制率为82.0%。胡艾希等合成的4-苯并呋喃-2-苯甲酰噻唑酰胺（化合物13）在25 mg/L浓度下，对水稻纹枯病病菌的抑制率在95.0%以上，化合物14在氨基上引入取代的苯基，在500 mg/L剂量下，对水稻纹枯病病菌的抑制率为50%。戴红等合成了系列4-噻唑烷-2-苯甲酰基脲类噻唑（化合物15），在50 μg/mL浓度下对小麦赤霉菌、苹果轮纹菌和花生褐斑病病菌均有一定的抑制活性，化合物12～15结构式见图4。

图3  化合物1～11结构式

图4  化合物12～15结构式

1.2  噻唑丙烯腈类

　　噻唑丙烯腈类化合物因含不饱和键有顺反异构体存在，这类化合物最初是在研究杀虫剂cyenpyrafen过程中报道的，因此多具有较好的杀虫活性，近期报道的此类化合物也具有一定的杀菌活性。该类化合物主要是在噻唑的2位或4位形成丙烯腈结构，氰基和噻唑环在双键的同一端，双键的另一端为酯基、羟基、芳醚、取代的烷基或芳环等。日本曹达株式会社及日产化学工业株式会社报道的化合物16、化合物17（图5）具有良好的杀菌活性，化合物17在100 mg/L浓度下对黄瓜灰霉病病菌的抑制率为75.0%。

图5  化合物16、17结构式

1.3  哌啶噻唑类化合物

　　哌啶噻唑类化合物的母核是噻唑的2位与哌啶基团相连，最初由默克公司进行的医药活性研究时发现，杜邦公司借鉴默克的专利时发现该类化合物有一定的杀菌活性，随后对其进行重点研究，合成了多个衍生物并申请了多项专利。随后拜耳公司总结并报道了结构类型，对哌啶、吡唑、噻唑等3部分均进行了优化，目前文献报道的修饰方法主要是噻唑4位的取代基。

　　氟噻唑吡乙酮（oxathiapiprolin）是杜邦公司在参考默克公司专利CN1809560A基础上研发的，其为可以治疗高甘油三酯血症的化合物（图6）。

图6  氟噻唑吡乙酮衍生物结构通式

　　杜邦公司申请了该化合物的专利WO2008013925A（中国专利CN101888843A，图7），2015年在我国获得了氟噻唑吡乙酮原药和制剂的首家登记，有效期至2016年12月19日。氟噻唑吡乙酮低浓度下杀菌活性高，对致病疫霉菌各发育阶段均有效。氟噻唑吡乙酮对卵菌纲病原菌具有独特的作用位点，作用机制为抑制氧固醇结合蛋白（oxysterol binding protein，简称OSBP）的同源相关蛋白（oxysterol binding protein-related proteins，简称ORP），原药含量为95%，毒性低毒；制剂为10%氟噻唑吡乙酮可分散油悬浮剂（商品名为增威赢绿^TM），毒性微毒，喷雾可用于防治番茄晚疫病、黄瓜霜霉病、辣椒疫病、马铃薯晚疫病和葡萄霜霉病等，其中对马铃薯和番茄晚疫病的致病疫霉高效。

图7  氟噻唑吡乙酮

　　杜邦公司在氟噻唑吡乙酮的结构上引入异噁唑啉环报道的化合物18和化合物19，在40 mg/L剂量下，两者对葡萄霜霉病和马铃薯晚疫病的防效均为100%。此后，专利WO2010065579报道的化合物20在40 mg/L浓度下对葡萄霜霉病和晚疫病的防效为100%。拜耳公司在其基础上，对异噁唑环的5位取代基进行优化，合成了大量同类衍生物，其中专利WO2012104273报道的化合物21在10 mg/L时对马铃薯晚疫病的防效为95%，化合物18～21结构式见图8。

图8  化合物18～21结构式

　　2017年南开大学的Chen等报道了系列含有肟醚结构的哌啶噻唑类化合物22（图9），其对微生物细菌和植物真菌均表现出了较好的活性，在50 μg/mL的浓度下对灰霉病病菌和谷丝核菌的抑制活性在70%以上。

图9  化合物22结构式

1.4  苯并噻唑类化合物

　　苯并噻唑类化合物具有多种农药活性。Khedekar等以2-氨基-苯并噻唑为原料，合成了含β-内酰胺环的苯并噻唑系列衍生物（化合物23），其具有一定的杀菌活性；侯学太等合成7-甲酰甲酯-2-酰胺基苯并噻唑（化合物24），平皿法杀菌活性测试结果表明，在1.0 g/L浓度下，此类化合物对黄瓜灰霉病病菌的抑制活性为60%～70%。

　　刘源发等利用活性拼接原理合成了苯并噻唑基硫脲类化合物25，化合物25对苹果炭疽病病菌、苹果黑斑病病菌、西瓜枯萎病病菌等菌种都有一定的抑制活性，特别是对苹果炭疽病病菌的抑制活性最好。Streeting等合成的苯丙噻唑类化合物26、化合物27在100 mg/L浓度下对锈病的抑制率达到60%以上；另外，吡啶并噻唑（化合物28）对苹果黑星病病菌、葡萄霜霉病病菌也有很好的抑制效果，化合物23～28结构式见图10。

图10  化合物23～28结构式

1.5  苄亚氨基噻唑化合物

　　2-氨基噻唑与苯甲醛反应得到的席夫碱，称为苄亚氨基噻唑类化合物，该类化合物在医药和农药领域均表现出了很好的活性，尤其在抗菌领域的应用更加广泛。近年来，大量具有抗菌活性的苄亚氨基噻唑衍生物相继被报道。

　　杨林涛等设计合成了一系列5-苄基-4-叔丁基-2-苄亚氨基噻唑（化合物29），部分化合物对水稻纹枯病病菌具有良好的抑制活性。胡艾希等报道了4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑)-2-苄亚氨基噻唑（化合物30），部分化合物对稻曲病病菌、小麦赤霉病病菌、水稻纹枯病病菌、油菜菌核病病菌和黄瓜灰霉病病菌均具有很好的抑制活性，其对小麦赤霉病病菌、水稻纹枯病病菌、油菜菌核病病菌的EC₅₀低于阳性对照物叶枯唑。Wu等利用活性化合物衍生法设计合成了5-胡椒基-4-叔丁基-2-苄亚氨基噻唑（化合物31），其对灰霉病病菌、晚疫病病菌、稻瘟病病菌和小麦壳针孢菌具有很好的抑制活性，EC₅₀远低于阳性对照物，化合物29～31结构式见图11。

图11  化合物29～31结构式