农药快讯:2020年第10期
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巴斯夫在国内登记上市杀菌剂新品——氯氟醚菌唑
作者:《现代农药》《农药快讯》编辑部 翁德民 更新时间:2020-06-11 点击量:1154

  氯氟醚菌唑(mefentrifluconazole)是巴斯夫研发、上市的第一个新型异丙醇三唑类杀菌剂,填补了三唑类杀菌剂10余年无新品上市的空白。巴斯夫对氯氟醚菌唑寄予了厚望,希望将其打造成年峰值销售额突破10.00亿欧元的重磅产品。

 

理化性质

  氯氟醚菌唑的化学名称:(2RS)-2-[4-(4-氯苯氧基)-α,α,α-三氟-邻甲基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇;开发代号:BAS 750F;商品名:Revysol;熔点:121~122℃;沸点:(518.7±660.0)℃(760 mmHg);闪点:(267.5±32.9)℃;蒸气压:(0.0±1.4) mmHg(25℃);CAS号:1417782-03-6;分子式:C18H15ClF3N3O2;相对分子质量:397.78,结构式为图1。

 

图1  氯氟醚菌唑结构式

 

作用机理

  与其他三唑类杀菌剂一样,氯氟醚菌唑亦为甾醇生物合成中C14-脱甲基化抑制剂。氯氟醚菌唑分子中独特的异丙醇基团,使其能够非常灵活地从游离态自由旋转与靶标结合成为结合态,抑制壳针孢菌的转移,减少病菌突变,延缓抗性的产生和发展。灵活多变的空间形态使得氯氟醚菌唑对多种抗性菌株始终保持高效,是优秀的抗性管理工具。

 

适用范围

  氯氟醚菌唑表现出优异的生物性能,其广谱、高效,具有内吸传导性,兼具保护、治疗、铲除作用,速效、持效。其还可防控许多难以防治的真菌性病害,如锈病及壳针孢菌引起的病害等。氯氟醚菌唑适用于大田作物、经济作物和特种作物等世界范围内的60多种作物,如玉米、谷物、大豆、水稻等大田作物,以及青椒、葡萄等经济作物,并将应用于草坪和观赏植物等。氯氟醚菌唑将帮助全球种植户提升作物活力,提高作物产量和品质。氯氟醚菌唑既可叶面喷雾,也能用于种子处理。相对于其他三唑类杀菌剂,氯氟醚菌唑不仅活性更高,而且拥有较好的环境特性,其对哺乳动物、蜜蜂等毒性较低,安全性较高。

 

专利信息

  氯氟醚菌唑是巴斯夫开发的专利产品,2032年7月,其在中国(CN103649057B)、欧洲(EP2731935B1)等的化合物专利到期。

 

  2012年7月12日,巴斯夫农业公司在我国申请了氯氟醚菌唑的化合物专利。其授权公告号为:CN103649057B;发明名称:杀真菌的取代的2-[2-卤代烷基-4-苯氧基苯基]-1-[1,2,4]-三唑-1-基乙醇化合物,该专利将于2032年7月11日到期。

 

登记历程

  自2015年起,巴斯夫农业解决方案部已在中国进行了为期3年的开发试验。

 

  2016年3月,巴斯夫向欧盟提交了氯氟醚菌唑的登记资料。

 

  2017年,巴斯夫向美国、加拿大、墨西哥和巴西等国申请登记氯氟醚菌唑。这一年,还向亚洲主要市场申请登记该产品。巴斯夫巴西植保副总裁José Munhoz Felippe说,向巴西递交登记资料,开启了巴斯夫在拉美登记的序幕,Revysol将在拉美几乎所有国家的作物保护领域发挥重要作用。

 

  2018年,氯氟醚菌唑在韩国获得了其在全球的首个登记;同年,在哥伦比亚取得登记,用于咖啡、水稻、番茄等;2018年底,该产品在韩国上市。该产品的上市标志着10余年来首个新的三唑类杀菌剂进入市场,开启了其商业化的新纪元。

 

  2018年底,巴斯夫开始在其美国密苏里州Hannibal生产厂生产氯氟醚菌唑(Revysol),这是该厂生产的第1个杀菌剂。

 

  2019年3月,欧盟批准登记该产品用于谷物,有效期为2019年3月20日至2029年3月20日。巴斯夫指出,公司首先将该产品登记用于谷物,是因为谷物占据了欧盟耕地面积的一半,而Revysol对谷物上的许多病害高效。巴斯夫还计划将该产品在欧盟登记用于油菜、玉米、果树、蔬菜和葡萄等。

 

  2019年5月,美国环保署已建议登记基于氯氟醚菌唑的9个杀菌剂产品。这些产品包括:用于玉米上的Veltyma(17.6%氯氟醚菌唑+17.6%吡唑醚菌酯);用于大豆上的Revytek(11.6%氯氟醚菌唑+15.5%吡唑醚菌酯+7.7%氟唑菌酰胺);用于马铃薯、甜菜、花生上的Provysol(34.9%氯氟醚菌唑);用于葡萄、杏树、梨果树、核果树上的Cevya(34.9%氯氟醚菌唑)等。2020年种植季节,美国农民有望用上这些产品。

 

  2019年6月,氯氟醚菌唑在美国获准登记。巴斯夫北美农业解决方案事业部副总裁Paul Rea先生说,氯氟醚菌唑符合农药管理标准的最高水准,可以帮助农民应对最难防治的病害,包括抗性病原菌,甚至包括对脱甲基化抑制剂(DMI)产生抗性的真菌病害。氯氟醚菌唑防治的病害包括:苹果树黑星病,核果树和杏树花腐病和褐腐病,葡萄白粉病,马铃薯和坚果树上由链格孢菌引起的病害,玉米和大豆上由尾孢菌引起的病害,甜菜上的褐斑病等。相对于其他许多有效成分,氯氟醚菌唑可以更快地被植物吸收,所以它具有很好的耐雨水冲刷作用;相对于竞争产品,其持效期更长;在许多天气条件下都可以使用,如干旱、冰雹、霜冻、炎热等天气。

 

  2019年6月11日,氯氟醚菌唑原药在澳大利亚取得登记;同年7月1日,75.0 g/L氯氟醚菌唑SC(商品名:Belanty)在澳大利亚登记,用于防治苹果树黑星病、葡萄白粉病。该产品2020年初在澳大利亚上市;公司还计划将其扩作到其他作物。与其他脱甲基化抑制剂(DMI)类杀菌剂相比,Belanty的残留更低。该产品也可以在病菌侵染后使用,有效阻止症状发展。Belanty可以在果树的多个生长点使用,用药量为0.80 mL/L,每季最多用药3次。

 

  2019年6月25日,英国登记了97.0 g/L氯氟醚菌唑乳油产品Myresa,有效期至2023年6月24日;用于大麦、硬质小麦、燕麦、黑麦、斯佩尔特小麦、黑小麦、小麦;2020年种植季,英国农民有望用上这款谷物用杀菌剂。目前,欧盟正在登记的成员国有9个,分别为:保加利亚、塞浦路斯、捷克、爱沙尼亚、芬兰、立陶宛、拉脱维亚、斯洛文尼亚、斯洛伐克。

 

  2019年7月,巴斯夫也已向新西兰环保局申请进口Revystar(100 g/L氯氟醚菌唑+50 g/L氟唑菌酰胺)。氯氟醚菌唑将成为新西兰登记的新有效成分;而氟唑菌酰胺亦已在新西兰登记,商品名为Systiva、Adexar、Sercadis。Revystar为乳油产品,用于谷物,用药量为1~1.5 L/hm²;防治小麦上的叶锈病、白粉病、叶斑病、条锈病,大麦上的叶锈病、叶斑病、Rhynchosporium commune、白粉病、网斑病等。

 

  2019年9月,巴斯夫宣布在哥伦比亚上市氯氟醚菌唑产品Belanty。该产品不仅防治水稻病害,而且可以减少用水,提高水稻产量。

 

  2019年11月,加拿大有害生物管理局(PMRA)登记基于氯氟醚菌唑的6个新杀菌剂产品。其中,包括4个单剂Lenvyor、Cevya、Maxtima、Relenya和2个复配产品BAS 752 RC(氯氟醚菌唑+氟唑菌酰胺)、Belyan(氯氟醚菌唑+氟唑菌酰胺+吡唑醚菌酯)。除Relenya为种子处理剂外,其余5个产品皆用于叶面喷雾。Lenvyor用于玉米、大豆、豌豆、甜菜、花生、马铃薯、油菜、芥菜、亚麻、小麦等;Cevya用于葡萄、花生、马铃薯、甜菜、梨果树、核果树、坚果树等;Maxtima用于高尔夫草坪;Relenya用于玉米、油菜、大豆、小麦的种子处理;BAS 752 RC用于油菜、亚麻、干豆、小扁豆、鹰嘴豆、蚕豆、马铃薯;Belyan用于油菜、芥菜、亚麻、马铃薯、大豆、小麦。

 

  2019年12月,该有效成分在我国首次获批登记。制剂产品中,一般在发病前或发病初期用药,持效期较长。单剂采用稀释3 000~6 000倍制剂量喷雾防治苹果褐斑病,每隔15 d左右用药1次,连续施药3次,每季最多施药3次,安全间隔期21 d。乳油混剂采用48~55 mL/亩制剂量喷雾防治玉米大斑病,间隔10 d左右视发病情况用药1~2次,每季最多施药2次,安全间隔期28 d。悬浮剂混剂采用1 500~2 500倍制剂量喷雾防治葡萄炭疽病,用20~40 mL/亩制剂量喷雾防治番茄早疫病;间隔7~10 d用药,连续施药3次,每季最多施药3次,安全间隔期番茄5 d、葡萄7 d。

 

合成工艺路线

  氯氟醚菌唑的合成路线主要有3条。

 

  合成路线1:由4-氟-2-三氟甲基苯乙酮与4-氯苯酚在碱性条件下发生取代反应生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮,再与三甲基锍碘化物或三甲基锍甲基硫酸盐发生环氧化反应,生成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷,与1,2,4-三氮唑在碱性条件下发生开环反应得到氯氟醚菌唑(图2)。


 

图2  合成路线1


  合成路线2:由1-溴-4-氟-2-三氟甲基苯在碱性条件下与4-氯苯酚发生取代反应,生成1-溴-4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯,在异丙基氯化镁或氯化锂作用下,与乙酰氯发生反应,生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮,再与液溴发生取代反应,生成2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮,然后与1,2,4-三氮唑在氢化钠作用下发生取代反应,生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-[1,2,4]-三唑-1-基乙酮,再与甲基溴化镁发生格氏反应,得到氯氟醚菌唑(图3)。


 

图3  合成路线2


  合成路线3:由4-溴-2-三氟甲基碘苯与异丙基氯化镁生成格氏试剂,与乙酰氯反应生成4-溴-2-三氟甲基苯乙酮,再与三甲基锍碘化物反应生成2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-甲基环氧乙烷,与1,2,4-三氮唑在碱性条件下发生开环反应,生成1-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇,再与双(频哪醇合)二硼发生反应得到1-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环)-2-基]-1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇,加入双氧水氧化得到3-三氟甲基-4-[1-甲基-1-羟基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]苯酚,最后在碱性条件下与4-氯氟苯发生醚化反应,生成氯氟醚菌唑(图4)。


 

图4  合成路线3

 

农药快讯, 2020 (10): 52-54.

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