为了探索与发现具有优异活性的内酯类新烟碱杀虫剂，本文利用骨架跃迁引入二硫环戊烯酮新药效团，设计合成了一系列结构新颖的1,2-二硫环戊烯酮类新烟碱化合物（3和4）。化合物结构均经核磁共振（NMR），高分辨质谱（HRMS）等方法确证。初步生物活性测试结果表明，目标化合物对苜蓿蚜虫和褐飞虱均具有一定的杀虫活性，3a、3b、3c和3g在100 μg/mL浓度下对苜蓿蚜虫的致死率均超过90%。3g浓度为4 μg/mL，对苜蓿蚜具有40%的杀虫活性；此外3g在100 μg/mL浓度下对稻飞虱的致死率超过70%，可作深入的结构优化与杀虫活性探究。

　　新烟碱类化合物是一类作用于昆虫烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）的杀虫剂，因其高效、广谱、低毒等优势成为全球杀虫剂市场的重要组成部分。但随着传统新烟碱类杀虫剂在世界范围内的长期广泛使用，一系列问题和弊端也随之浮现。研究者们发现传统新烟碱类杀虫剂如吡虫啉（imidacloprid）、噻虫嗪（thiamethoxam）（图1）等对蜜蜂毒性为高毒或剧毒，且具有亚致死效应；其有效成分及代谢物在花粉和花蜜中残留，导致蜜蜂种群减少，繁殖能力降低。鉴于此，多个国家和组织对部分新烟碱类杀虫剂的环境风险进行再评价或限制使用，甚至禁用。而新烟碱类杀虫剂就目前甚至较长时间内均不存在完全的替代产品，开发针对蜜蜂等传粉昆虫安全的结构新颖的新烟碱杀虫剂尤为紧迫。2018年在中国取得登记的氟吡呋喃酮（flupyradifurone），归类Group 4D激动剂，具有全新的药效团结构丁烯酸内酯和独特的杀虫作用机制，且与其他烟碱型乙酰胆碱激动剂不存在交互抗性。其新颖的药效团结构被认为起到关键性作用，氟吡呋喃酮灵感源为百部叶碱分子（stemofoline）结构。同时氟吡呋喃酮对蜜蜂的急性接触LD₅₀＞200 μg/bee，是目前世界上公认对蜜蜂安全的新烟碱杀虫剂，即使在作物开花期，也可喷雾用药；因此，该化合物一经问世便受到世界农药研究者的广泛关注，一系列围绕此结构的研究和衍生探索也在持续进行中。

图 1  吡虫啉、噻虫嗪和氟吡呋喃酮、化合物A和B的化学结构式

　　2018年贵州大学报道了苄基取代的丁烯酸内酯类新烟碱化合物A（图1），对蚕豆蚜LC₅₀值为1.72 μg/mL。2019年本组报道γ-烷氧基-α-溴丁烯酸内酯新烟碱化合物B，在10 ppm条件下对稻飞虱和蚜虫的死亡率均超过90%。Group 4D亚组业已成为新烟碱杀虫剂新的研发热点，但丁烯酸内酯药效团可修饰性限制其进一步发展，寻找新的内酯类药效团则尤为重要。

图 2  目标化合物的设计策略

　　骨架跃迁（Scaffold Hopping）用于改变药效团结构以寻找新药方面具有重要的应用，往往可以获得生理作用相似或相拮抗的化合物，并且骨架跃迁可以有效避开现有专利，有利于原创农药的研发。4,5-二氯-1,2-二硫环戊烯酮是高效杀微生物剂，被广泛应用于供水系统、杀菌剂、杀虫剂、化妆品、家居用品等领域。而该类化合物具有独特二硫环戊烯酮骨架，理论上与丁烯酸内酯药效团是生物电子等排体，但具有不同的合成路线和起始原料。该化合物价格低廉，对农药的生产成本控制具有明显优势。在新烟碱杀虫剂发展二十几年里，也未见二硫环戊烯酮骨架应用于新烟碱杀虫剂的创制。因此，本文利用二硫环戊烯酮代替氟吡呋喃酮中的丁烯酸内酯药效团，通过中间体和二氯-1,2-二硫环戊烯酮的迈克尔加成-消除反应得到一系列未经文献报道的化合物（图2），并对其杀虫活性进行了初步研究。

1  目标化合物的合成

　　如图3所示，以2-氯-5-氯甲基吡啶和脂肪胺或苄胺为原料，常温下经取代反应得到中间体1。中间体1再与二氯-1,2-二硫环戊烯酮在DMF中经迈克尔加成-消除反应得到目标化合物3。以2-氯-5-氯甲基噻唑和脂肪胺或苄胺为原料，经取代反应得到中间体2，再与二氯-1,2-二硫环戊烯酮在DMF中得到目标化合物4。

图3  目标化合物的合成路线及取代基团

2  化合物的生物活性及构效关系分析

　　目标化合物对苜蓿蚜虫和稻飞虱的杀虫活性列于表1。所有化合物在100 μg/mL浓度下均对苜蓿蚜虫有一定的杀虫活性，3a～3n以及4a、4b对苜蓿蚜虫的致死率均为40%～100%。其中化合物3a、3b、3c以及3g的杀虫效果较为突出，致死率分别达到100%、100%、93.4%、91.8%。在100 mg/L浓度下大部分化合物对稻飞虱有一定的杀虫活性，但整体活性较低。其中化合物3a和3g对稻飞虱的致死率分别为66.7%和71.8%，杀虫活性低于对照药物flupyradifurone。对活性较高的化合物3a、3b、3c和3g进行低浓度复筛，当浓度降至20 μg/mL时，3a、3b、3c对苜蓿蚜虫的致死率在40%左右，3g的致死率为50%；当浓度降至4 μg/mL时，3a、3b、3c的致死率均只有20%左右，3g的致死率为40%。

　　初步构效关系分析可知，当取代基R为甲基、乙基、正丙基以及2,2-二氟乙基时，对应化合物的杀虫活性远高于其他化合物；当R基为2-氟乙基，2-氯乙基时，对应杀虫活性低于2,2-二氟乙基，且2-氯乙基取代的化合物杀虫活性低于2-氟乙基。取代基R为芳香基时，对应化合物的杀虫活性略优于异、环丙基以及丁基；而苯环上有无取代基以及取代基的种类对杀虫活性并无明显影响。当取代基R一定时，杂环为吡啶的化合物杀虫活性高于杂环为噻唑的化合物。另外，对比低浓度下化合物3a、3b、3c和3g的活性数据可知，化合物取代基中氟原子的引入对杀虫活性有积极的影响。由化合物3g、3m、3n的活性数据对比可知，当引入氟原子个数减少时，对应化合物的杀虫活性会降低，若将氟原子替换为其他卤族原子如氯原子时，杀虫活性会进一步降低。

　　整体来看，所有化合物对苜蓿蚜虫的杀灭活性高于褐飞虱，但大部分化合物对两种供试害虫的杀虫活性较低。其中化合物3a、3b、3c、3g对苜蓿蚜虫的杀虫活性较突出，由简单构效关系分析可知：R基为甲基、乙基、正丙基和2,2-二氟乙基时化合物对苜蓿蚜虫有较好的杀灭活性。

表 1  目标化合物的杀虫活性(死亡率/%)

3  结论

　　以2-氯-5-氯甲基吡啶、2-氯-5-氯甲基噻唑和二氯-1,2-二硫环戊烯酮等为原料，经取代反应、迈克尔加成-消除反应合成了一系列结构新颖的1,2二硫环戊烯酮衍生物。初步生物活性测试结果表明，所有化合物均对苜蓿蚜虫和稻飞虱有一定的杀虫活性，但整体活性较低。化合物3a、3b、3c、3g在100 μg/mL浓度下对苜蓿蚜虫的致死率大于90%，其中3a和3b在100 μg/mL的浓度下对苜蓿蚜虫的致死率达到100%。因此利用1,2-二硫环戊烯酮结构作为新烟碱类杀虫剂的药效基团具有深入研究的价值。       （来源：《有机化学》2020年8月网络首发）

农药快讯, 2020 (19): 23-25.