2.3  重磅炸弹级杀菌剂的中间体市场与开发
    现在选择Strobin类和三唑类杀菌剂的重点品种进行分析。
2.3.1  Strobin类杀菌剂
    Strobin类杀菌剂是近十几年发展起来的新型杀菌剂。全球销售额连年增加，2011年这类杀菌剂的全球销售额为31.71亿美元，占全球杀菌剂销售额133.05亿美元的23.8%，见图12。近十年Strobin类杀菌剂已超过三唑类杀菌剂，成为销售额最大的一类杀菌剂。

    2009年全球销售额超过1亿美元的6个Strobin品种的销售额达到25.95亿美元，2010年28.2亿美元，增长8.67%，2011年30.90亿美元，增长9.57%，占2011年全球杀菌剂销售额的23.23%。在2011年全球销售额超过5亿美元的5个杀菌剂中，3个是Strobin类杀菌剂，嘧菌酯、吡唑醚菌酯和肟菌酯，分别占据第一、第二和第四位。
2.3.1.1 嘧菌酯
    嘧菌酯是由捷利康公司（现归属先正达公司）开发的仿生型杀菌剂。1997年上市。它是一种高效、广谱的杀菌剂，几乎对所有真菌纲病害都有很好的活性。近十年来一直是全球销售额第一的杀菌剂，2005年销售额已突破5亿美元，处于持续增长的态势中，见表4、图13。 
    嘧菌酯已经在100多个国家，120多种作物的400多种植物病害上获得登记，几乎涵盖了全部杀菌剂作物市场。2010年专利到期后，先正达公司与MAI、Nufarm等公司签订了嘧菌酯合作协议，更多的公司介入了嘧菌酯的销售市场。

* 预测值；2003—2011年为Phillips公司数据。

    至今在我国登记嘧菌酯原药的企业已经达到41家，除了瑞士先正达有限公司外，国内企业40家。有13家企业登记的原药含量达到98%，而先正达仅为93%。

    2011年我国嘧菌酯原药生产厂家已经超过10家，产能约2,000 t/a，产品主要用于出口。

    嘧菌酯的合成：以(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯为关键中间体的合成路线，是包括先正达在内的国内外大部分企业广泛使用的合成方法。一种典型的工艺是以邻羟基苯乙酸为起始原料，经环合为苯并呋喃酮，接着用原甲酸三甲酯或者甲酸甲酯引入甲氧甲烯基，再用甲酸钠/甲醇开环加成得到(E)-甲基-2-(2′-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯，然后再与4,6-二氯嘧啶缩合后用硫酸氢钾脱甲醇得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，最后与邻氰基苯酚缩合得到嘧菌酯。此工艺路线的总收率为59%。

    不同的专利在原料的选择、投料顺序、催化剂的选择、反应条件上有所区别。

    泰州百力化学有限公司、北京颖新泰康科技有限公司、淄博万昌科技股份有限公司、重庆紫光化工股份有限公司、江西中科合臣实业有限公司、河北威远生物化工有限公司等开发了嘧菌酯及其中间体的专利技术。
2.3.1.2 吡唑醚菌酯
    吡唑醚菌酯是1993年巴斯夫公司发现的含吡唑结构的Strobin类杀菌剂，2002年上市。它高效、广谱、低毒，而且对环境安全、友好。2005年全球销售额已达到3.85亿美元，吡唑醚菌酯市场继续扩大，2011年达到7.90亿美元，预计它的潜在销售峰值为12.95亿美元，见表5、图15。

2003—2011年为Phillips公司数据。
    吡唑醚菌酯成功的关键不仅在于它的高效、广谱，还在于它是一个保健产品。它有利于作物生长，增强作物对环境的耐受力，提高作物产量。它的保健增产作用已经获得美国EPA的认可，是EPA就此用途登记的第一个产品。
    吡唑醚菌酯的化合物专利EP0804421和两项中国专利都在2015年6月21日到期，工艺专利（DE4423612）2014年7月6日到期。

    吡唑醚菌酯已在50多个国家的100多种作物上登记，可以防治近百种病害。在中国，由巴斯夫欧洲公司与广东德利生物科技有限公司登记、上市。

    国外吡唑醚菌酯的原药含量为97.5%以上。

    吡唑醚菌酯的合成方法主要有2种，均以邻硝基甲苯和对氯苯胺为起始原料。下述合成路线更易工业化：

    中间体1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的制备：

2.3.1.3 肟菌酯
    肟菌酯是1998年由先正达公司发现的含氟Strobin类杀菌剂，后来因公司合并的缘故卖给了拜耳公司，由拜耳公司开发，于2000年上市。它高效、广谱，兼有保护、治疗、铲除作用，而且与目前已有杀菌剂没有交互抗性。全球市场迅速扩大，2001年全球销售额仅9,000万美元，2010年已突破5亿美元，达到5.35亿美元，2011年5.90亿美元，年增长10.28%，见表6、图18。

2003—2011年为Phillips公司数据。
    肟菌酯已在全球80多个国家登记。拜耳作物科学公司没有在中国申请专利，但申请了行政保护，有效期至2015年2月16日。在我国，拜耳公司进行了96%原药的正式登记。

    肟菌酯的合成：肟菌酯主要通过2-卤代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯与间三氟甲基苯乙酮肟缩合得到，其中卤素通常是氯或溴。

    按起始原料不同，中间体2-卤代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的合成方法大约有10种，图19的路线比较可行。该路线以邻羟甲基苯甲酸内酯为起始原料，4步反应制得2-氯甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，总收率46%。

    中间体间三氟甲基苯乙酮肟，以间三氟甲基苯胺为原料，经重氮化，与乙醛肟偶合反应得到间三氟甲基苯乙酮肟。虽然收率比较低，但是原料便宜，来源广泛，反应条件温和，是一条较好的清洁化生产工艺。

    综上，肟菌酯的合成路线如图21。