年份	销售额	年份	销售额
2004	0.3288	2009	3.6579
2005	1.2467	2010	3.5483
2006	1.9728	2011	5.10
2007	2.3975	2012	5.40
2008	3.3702

    丙硫菌唑已经在几十个国家登记，特别是大量优良的混剂获得了大面积推广应用。如丙硫菌唑与拜耳的新杀菌剂联苯吡菌胺（bixafen）混配的Xpro系列产品，2011年引入市场，上半年的销售额就突破1亿欧元（1.37亿美元）。截至目前，丙硫菌唑尚未在中国登记。
    丙硫菌唑的化合物专利EP0793657，US5789430，2015年11月8日到期；中国专利CN1164229，2015年11月8日到期。
    国外丙硫菌唑原药含量为97%。
    丙硫菌唑的合成见图23。
 
 

 
    丙硫菌唑的4条合成路线中，初步分析认为路线B和C较好。这两条路线的起始原料相同，为1-乙酰基-1-氯环丙烷，路线B共3步反应，它的总收率未见报道；路线C共4步反应，总收率18.61%，高于路线A的11.65%；路线D共5步反应，总收率31.9%，此路线收率较高，但步骤多，条件复杂。
    关键中间体3-氯-2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-丙-2-醇（e）和2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇（g）的合成见上述反应式。
2.3.3  吡唑酰胺类杀菌剂——潜在的重要杀菌剂
    吡唑酰胺类杀菌剂是近年发展起来的一类新型杀菌剂，蜂拥上市，势头强劲，已经成为杀菌剂研发的新热点。这里重点讨论含氟的吡唑甲酰胺类杀菌剂。近年申请专利、公开和上市的有8个杀菌剂。这类杀菌剂的最早的品种是日本三井化学公司1996申请专利，2009年上市的吡噻菌胺（penthiopyrad），此后4家跨国公司：先正达、拜耳、巴斯夫和杜邦公司都纷纷成功开发和上市了这类新杀菌剂，专利申请在2005—2008年间，陆续在2010—2012年上市。
    5个新杀菌剂——benzovindiflupyr、isopyrazam、氟唑环菌胺（sedaxane）、联苯吡菌胺（bixafen）和氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）的关键中间体之一都是1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸，现在举两个杀菌剂说明合成路线。
2.3.3.1  联苯吡菌胺（bixafen）
    联苯吡菌胺是拜耳作物科学公司开发的新杀菌剂，2010年上市。性能优越，特别是在很多复配杀菌剂中发挥了很好的作用。
    联苯吡菌胺有3条合成路线，选择路线1较好，收率较高，条件比较温和。
    合成路线1：二氟甲基吡唑酰氯和2-溴-4-氟苯胺反应得到酰胺中间体，再与3,4-二氯苯硼酸通过Suzuki偶联反应制得目标物联苯吡菌胺，总收率53.4%。

 
 
    关键中间体1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成见图25。
 
a：Ac2O, CH(OEt)3, 回流；b：SOCl2, 回流

 
2.3.3.2  氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）
    氟唑菌酰胺是巴斯夫公司开发的新杀菌剂，2012年上市。从申请专利到上市，仅用了4年时间。
    巴斯夫原药含量98%以上。已于2013年9月在中国登记。
    氟唑菌酰胺的合成路线见图26。

 
 
 
    吡唑酰胺类另外3个新杀菌剂是吡噻菌胺（penthiopyrad）、氟唑菌苯胺（penflufen）和oxathiapiprolin。
2.4  含吡唑环的新农药
    我们初步调查了近10多年开发上市的含吡唑环的新农药有40个，其中销售额已经超过5亿美元的有3个，杀虫剂氟虫腈、氯虫苯甲酰胺和杀菌剂吡唑醚菌酯。
    2011年这3个品种的全球销售额达到19.75亿美元，占全球农业用农药市场（440.15亿美元）的4.5%。足见它们在市场中的分量。
    按照化学结构的特点，把这40个化合物分为3类：
2.4.1  含氟的吡唑甲酰胺类杀菌剂
    共8个品种，全是杀菌剂。开发公司有5家——日本三井、先正达、拜耳、巴斯夫和杜邦公司。
2.4.2  含吡唑环、含氟原子的农药
    共8个品种，杀虫剂4个，杀螨剂1个，除草剂3个。开发公司有7家——日本农药、日本组合化学、拜耳、巴斯夫、日本三井、日本三菱化学和中国大连瑞泽农药公司。
2.4.3  含吡唑环、不含氟的农药
    共24个品种，杀虫剂5个，杀螨剂3个，除草剂3个，杀菌剂13个。开发公司有 9家——日本农药、拜耳、巴斯夫、杜邦公司、日产化学、住友化学、中国沈阳化工研究院、Saeryyung和日本石原。
    含吡唑环的新农药包括杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂和除草剂。这40个新农药中，杀虫剂9个、杀螨剂4个、杀菌剂21个和除草剂6个。
    含吡唑环的新农药包括有吡唑酰胺类、磺酰脲类、吡唑酮类、吡唑醚类等等各种结构，为改变结构，化合物创新，或对原有化合物进行修饰提供了很大空间，预计含吡唑类农药会迎来新的发展高潮。
3  几点建议
3.1  把握世界农药发展方向，结合国情，正确选择农药开发品种
    农药品种是中间体开发的基础，根据全球农药市场格局和我国农药工业水平，在相当长的时期内，我国的新农药开发仍然以非专利农药为主，特别是专利即将过期的品种，应当作为优先选择的开发对象。
中间体的需求和市场取决于相应农药的需求和市场，市场的调查、分析与判断至关重要。
3.2  结合国情选择农药与中间体的合成路线
    现代农药多为结构复杂的有机化合物，一般都有多条合成路线。需要结合国情、厂情，综合原料条件、工艺难度、环境保护要求等方面的因素做出合理选择。不一定收率高的路线就好。
3.3  正确判断关键中间体
    作为关键中间体，要考虑两个特点：一是难度，往往是某一条工艺路线的“瓶颈”；二是广度，它可以合成一系列农药，或者可以跨行业“服务”，比如既可以用于生产农药，又可以用于生产医药、染料等精细化学品。
3.4  中间体开发的重点是得到优质产品的清洁工艺
   如吡虫啉的关键中间体 2-氯-5-氯甲基吡啶，经过南开大学邹小毛教授带领的团队的科技攻关，开发了大幅度减少废水的清洁工艺，既保护环境，又降低生产成本，为企业带来很好的经济效益和环境效益，也为吡虫啉产业的提升发挥了重大作用。
3.5  培育、建设中间体产品树
    实例1  如从3-甲基吡啶出发，通过2-氯-5-氯甲基吡啶，可生产一系列新烟碱类杀虫剂，啶虫丙醚、氟啶脲杀虫剂，氟啶胺、氟啶酰菌胺杀菌剂，吡氟甲禾灵、吡氟禾草灵除草剂等。
    从3-甲基吡啶出发，可通过2-氯-3-氯甲基吡啶，生产啶嘧磺隆除草剂，啶斑肟杀菌剂。
   从3-甲基吡啶出发，可通过3-氰基吡啶，生产吡蚜酮杀虫剂。
    从3-甲基吡啶出发，可通过2-氯烟酸，生产氯虫苯甲酰胺、溴氰虫酰胺杀虫剂，啶酰菌胺杀菌剂，吡氟酰草胺和烟嘧磺隆除草剂等。
    实例2  1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸，可以合成5个杀菌剂：联苯吡菌胺（bixafen）、氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）、氟唑环菌胺 (sedaxane)、benzovindiflupyr和isopyrazam（先正达3个，拜耳1个，巴斯夫1个）。
3.6  开发跨行业的共用中间体
    近期上海农药所的张一宾老师就“农药与医药的双向开发”课题发表了不少文章，值得关注。举一个例子。根据医用药物苦木酮（NBTC）的结构，引发了三酮类除草剂的开发。原捷利康经过苦木酮的结构改变，开发了高活性的除草剂硝磺草酮。而且，两者可以用相同的原料、中间体间苯二酚、1,3-环己二酮来制备。

3.7  加大研发投入，加强中间体的自主创新，包括化合物、工艺路线和工艺条件的创新，获得自主知识产权和更多话语权
    我们可以在现有专利的基础上，开辟新的工艺路线，引入新的中间体；或者对现有专利的一些关键工艺条件，如特殊溶剂、催化剂、特殊反应器进行改进、创新，获得专利后，与原来的专利权人实施“交叉许可”，共同推进中间体技术的发展。
3.8  采取多种中间体产业化模式，争取最大的经济效益与环境效益
    第一种模式是建设大宗中间体的生产基地，以经济规模和优势技术生产，产品覆盖全国，甚至全世界。如有机磷的关键中间体之一乙基氯化物、草甘膦的关键中间体亚氨基二乙腈、双甘膦等。
    第二种模式是很多中、小生产规模的农药的相应中间体，一般由原药生产厂自己配套生产。另外，一些性质不稳定的，或者是安全性方面有特殊要求的中间体，则必须由原药生产厂就近生产。
    第三种模式是目前处于专利保护期内的农药与中间体，选择国外公司已经在中国开发生产的产品，与他们合作开发中间体技术，或由他们授权使用其专利进行产业化。雅本化学公司与杜邦公司在杀虫剂康宽中间体的产业化方面已经有很成功的经验。                    （全文续完）