（接上期）
3 微囊剂新制剂技术的开发
3.1 薄壳微囊
综观薄壳微囊的开发技术，可归纳为以下3类。
3.1.1 液态囊芯的薄壳微囊悬浮剂
常温下为液态或固态，在有机溶剂中有较高溶解度且不溶于水，在水中稳定的农药，如拟除虫菊酯类、部分有机磷类杀虫剂、酰胺类除草剂等可用此类技术制得薄壳微囊。其中常温下为固态的需添加溶剂以制得液态囊芯。该类CS制剂制备工艺的开发是在传统微囊制备技术的基础上突出了对薄壳囊壁的保护而展开的，主要思路有：
（1）强化系统的分散性，抑制微囊颗粒间的黏连而引起的破囊。
（2）连续相选配足量的一种或复配的水溶性高分子材料（根据配方需求，最高用量达5%）形成密集的网状结构，以提高连续相的刚性，使之能有效预防囊芯物因渗透压的增强而顶破囊壁。
（3）把溶解性强、蒸气压低作为首选条件来选择溶剂，将制得的农药活性物溶液作为囊芯。由此获得-10℃冷储不结晶和热储不破囊的效果。
（4）还有的研究结果披露了在囊芯物溶液中添加某些第三组分，如油醇、植物油的短链乙氧基物、短链乙氧基脂肪胺等。其既能部分顶替溶剂，又能对囊壁增塑，还能在使用时起到喷施助剂的作用。
3.1.2 高含量、低熔点晶态囊芯的薄壳微囊
此类CS的研发对象是低熔点（一般为30～60℃），常温下为固态的农药，此是一类很重要的产品群。例如甲草胺、硫丹、部分拟除虫菊酯类农药、毒死蜱、氟乐灵、二甲戊灵等都曾作为研究的对象，开发的目标是供大田防治的高含量制剂（一般都在450 g/L以上），是一类制备难度极高的微囊制剂。其技术难点和开发思路主要有：
（1）囊芯物在常态下呈晶体的农药原药，由于囊芯中几乎无添加溶剂的空间，往往会定向筛选和添加专用的晶型稳定剂。
（2）需在熔点以上的高温条件下对熔融的农药活性物直接乳化、分散和进行界面成囊反应。除工艺条件筛选外，从这一过程起随时都有结晶析出、破囊的危险，需要同时建立相应的抑制环境。
（3）单纯依靠传统的工艺，即单纯用某些水溶性高分子形成的所谓保护胶系统来阻止结晶的析出，难度很大。有的研究者在水相中添加可溶性盐，还有的向囊芯添加油溶性高分子，以阻止药物结晶析出的质点传递。
（4）对上述（2）、（3）的工艺过程、条件和选材等需要反复调整和修正，以求得乳化、分散、成囊条件和连续相的微观结构相匹配，保持体系的稳定。
（5）针对上述多重结构体系，筛选出相应的悬浮剂制剂配方。
（6）在田间施药中，当药液加水稀释，连续相结构被破坏，喷施后囊壳陆续破裂，迅速释放以发挥药效。
以上过程犹如一道复杂的多元方程求解，涉及到多项基础理论和技能的交叉和综合，其难度不亚于一个新药合成。到目前为止，投入产业化的此类CS有：480 g/L甲草胺CS、450 g/L二甲戊灵CS和450g/L硫丹等。
3.1.3 高含量固体薄壳微囊粒剂，CG
在上述高含量、无溶剂型薄壳微囊CS制备过程中，向成囊后的料浆中添加载体和相关助剂后，直接进入喷雾干燥制得微囊干悬浮剂（WG），现该剂型代号为CG。此法巧妙地回避了CS制剂需通过冷冻—解冻循环稳定性试验的技术难题，而又制得了含量更高的固体微囊制剂。对氟乐灵、毒死蜱、氯氟氰菊酯等多个农药品种，国际农药界都开展过这一工艺路线的开发。其中75%毒死蜱CG已在本世纪初产业化（当时登记为WG），由于产品速效、持效兼备，制剂性能优越，使用方便，多年来在南欧市场用于果园害虫防治取得了优秀业绩，现正在全球进行推广。
以往制备CG均采用作坊式加工。一为物理加工；二是将料浆离心分离出囊体，经干燥后再制备。这些方法产量低，又难以清洁生产。新方法为今后大规模生产微囊粒剂奠定了基础。还应该看到，用一般的制剂技术对诸如毒死蜱这类低熔点的农药，是无法制得如此高含量的固体剂型的，这正是微囊制剂技术的亮点之一。
3.2 对pH敏感的微囊悬浮剂
如果说薄壳微囊的开发和产业化为农药微囊剂打开了走向大田防治的大门，那么对pH敏感的CS的开发则为农药制剂的控制释放技术开启了第一扇窗。而开启这扇窗的工具则是当代在渗透和反渗透膜领域所获得的科技成果。农药的控制释放技术多年来热议不少，但却近乎纸上谈兵。只是在近10多年来，在快速释放型微囊剂成功问世的基础上，控制释放技术的研究才得以获得实质性的进展。
把微囊化技术和反渗透膜材料技术结合起来实施组合创新是近年来农药控制释放技术研究的重点。其中，对pH敏感的CS和渗透压平衡的CS两类新品的研究尤为引人注目，不少成果已进入产业化开发的水平。
3.2.1 在酸性条件下稳定，在中性介质中迅速释放的CS
从反渗透膜材料的研究知晓，用多元酰氯类化合物与多元胺界面聚合制得膜材料，进一步用另一多胺改性后所获得的反渗透膜是目前最先进的品种之一。CS研究者感兴趣的是未改性的膜，它表面含有大量的羧基，构成膜渗透的通道。在酸性条件下，羧基以离子态存在（-COOH），与水的亲和性好，利于水分子的选择性透过。随着pH值的升高，选择性逐步消失。
在速释型的CS研制中，防止囊芯物在产品储存期逸出囊外形成结晶是最棘手的技术难题。如果微囊壁使用或混有这种膜材料，将制得的CS控制在酸性条件下（一般为pH 4～5），囊壁的空隙对非亲水的囊芯物是封闭的，从而有效地阻止药物逸出囊外形成晶体，保证了产品在储存期的稳定。施药时，产品加水稀释数百倍以上，药液pH值已近中性。微囊壁孔隙的选择性已消失，药物通过孔隙或破囊迅速释放。与薄壳微囊复杂的制备配方相比，使用反渗透膜材料的微囊剂配方就简化多了。
配方举例：
某低熔点除草剂高含量制剂，对pH敏感的CS配方之一：
原药 42.06
多元酰氯 1.50
溶剂油 3.00
多元胺 0.49
表面活性剂 1.28
NaOH 0.27
HCl 0.07
去离子水等 补足至100
某低熔点除草剂高含量制剂，对pH敏感的CS配方之一：
原药 36.78
胺基树酯预聚物 3.34
多元酰氯 0.50
溶剂油 10.03
表面活性剂 1.34
盐酸 0.12
去离子水等 补足至100
3.2.2 碱性释放的微囊剂和酸性释放的微囊剂
此类对pH敏感的微囊制剂，系由对原有的囊壁材料在界面聚合中直接进行化学结构改造而制取。
碱性释放的CS，通过对胺基树酯（如脲醛或三聚氰胺－甲醛树酯）构成的微囊壁进行结构修饰而制得。在胺基树酯预聚体界面聚合的同时，加入了一定比例的易水解的酯交联共聚即制得新的囊壁。这类酯是由多元醇与带有另一个活泼基团（羟基或巯基）的烷基酸酯化而得，故酯化后仍可带有2个以上可供进一步聚合的化学键。以此制得的CS遇碱即触发囊壁中酯链水解而破裂，迅速释放药物。该法尤其适合防治鳞翅目害虫的杀虫剂制成CS，这是由于甜菜夜蛾、棉铃虫、玉米螟等鳞翅目幼虫的消化道呈碱性，故药剂更宜发挥作用。若在制剂中定向添加诱食剂则更佳。
酸性释放的CS系通过对聚脲构成的微囊壁进行结构修饰而制得。交联进入的基团是在酸性条件下极易水解的低聚乙缩醛。它是多元醇和醛的低聚物，制备时必须控制其分子中至少存在2个以上的可供继续聚合的活泼基团（多为羟基）。通常选用的醛为芳基醛、芳基二醛或中长链的烷基醛。在制作微囊前，需将它与囊壁材料（某种异氰酸酯的单体）共聚制得预聚体，然后用以参加成囊反应。此法制得的CS遇酸即触发囊壁中低聚乙缩醛基团的水解而破裂，可迅速释放药物，其释放速度随酸性的加强而加速。用以种子处理或田间茎叶喷施的某些杀虫剂特别适合加工成这类制剂。在田问喷施前，需视虫情的轻重将喷施液调至pH 4～6，喷施在茎叶上的药液因水分蒸发而浓缩，酸度随之增大，药物迅速释放。
3.2.3 释放速度的控制
对pH敏感的CS，还可以通过对囊壳中敏感组分比例的调节来控制药物释放的快慢，即为某样品的囊壳中对pH敏感组分所占不同比例时各时间段的释放速率。
3.3 渗透压平衡的微囊剂
薄壳微囊虽能迅速释放，但也增大了药物储存期内逸出囊外或破囊的风险。由于微囊内为封闭的油相，外为开放的水相，故囊壁膜两侧所承受的渗透压不等。遇有外部环境的变化，压差的变动更大。对薄壳微囊而言，导致药物逸出和破囊的风险就更大。如果设法在囊内也以某种形式存在水相，那么这样制得的微囊剂在囊壁两侧所承受的渗透压就有可能趋于平衡，储存性就可大为改善。当施药后囊外水相消失，囊内外的压差变大，释放速度会更快。这就是渗透压平衡类微囊剂开发的基本思路。
渗透压平衡类微囊剂研制的突破是世界农药制剂最新的科技成果之一。与一般的界面合成CS相比，此研制工艺主要的不同点在于囊芯物的制备。约1/10的水相与油相的农药原药混合制得油包水体系，以此作为囊芯物来制取CS。另在囊内水相和囊外水相中还要按渗透平衡等方面的需要溶入亲水组分，例如盐、吸水性强的高分子材料以及多元醇等。
渗透压平衡的微囊剂适合多种杀虫剂、除草剂、杀菌剂等类别的农药。其产品具有很多优点，如田问防治时见效快又具持效功能，制剂的储存稳定性优秀等。
更引人注目的是：该类CS制剂浸泡在水中，反而会不同程度地将水吸入囊中，使囊体膨胀但不破囊。针对使用要求而设计的渗透平衡CS，在作物茎叶上会快速释放，而在水中却保持长期缓释。这就给一批对害物防治效果高但对水生生物高毒的农药品种带来了水田应用的巨大市场。
3.4 防紫外光微囊和高熔点活性物微囊
不少高活性的化学合成农药和生物源农药，对光、热的稳定性差，例如拟除虫菊酯类农药、阿维菌素类农药等。对此，尤其需要针对施药后的田间紫外光照射，研究防范技术。
20世纪末对纳米微粒量子尺寸效应的研究成果显示，它对某种波长的光吸收有蓝移现象，且吸收光谱变宽。已知大气中的紫外线波段主要在300～400 nm区间。据此筛选出一批优秀的紫外光吸收材料，其中纳米级TiO2颗粒用途最广。
世界农药界已在20世纪末同步开展了防紫外光微囊剂的研究。最早研究的对象是某种菊酯类杀虫剂，在本世纪初已实现产业化。其研制步骤为先将TiO2粉末与合适的溶剂及助剂研磨制得纳米级油悬浮体系，再与农药混溶制得囊芯物，然后进入CS制各工艺过程。现在纳米级的珠磨机已产业化，获得TiO2类紫外光吸收材料已非难事。但是，必须注意的是TiO2的粒度必须小于紫外光的波长0.3～0.4 μm，小于0.1 μm才能达到更好的效果。
同时，人们开展了高熔点农药CS的研发。如吡虫啉、戊唑醇、莠去津等，都很难找到溶剂制得囊芯物，但却可先制得油悬浮体系后加工成CS。
3.5 微囊剂的复合剂型
到目前为止，与微囊制剂有关的剂型共有6种（表2）。
表2 农药微囊剂剂型
|
代码 |
中文称呼 |
英文说明 |
|
CF |
微囊种子处理剂 |
Capsule suspension for seed treatment |
|
CG |
微囊粒剂 |
Encapsulated granule |
|
CS |
微囊悬浮剂 |
Capsule suspension |
|
ZC |
微囊悬浮—悬浮剂 |
A mixed formulation of CS and SC |
|
ZE |
微囊悬浮—悬乳剂 |
A mixed fonnulation of CS and SE |
|
ZW |
微囊悬浮—水乳剂 |
A mixed formulation of CS and EW |
表2中后面3种为近10多年来新开发的微囊制剂的复合剂型。开发此类复合剂型的设计目的是组合各种药物及剂型的特点，求得在兼治、时效等方面的优势互补。实际上原有CS产品的市场延伸，是最接近市场化的剂型开发。近年来在这方面的研发和产业化日趋活跃。目前，开发的热情主要集中在原本具有CS产品优势的公司，开发的热点主要集中在高效氯氟氰菊酯CS、乙草胺CS、异丙甲草胺CS、异噁草酮CS等在市场上有较高知名度的产品上。开发的复合剂型主要为ZC。现今，在世界市场上投放的主要产品有：高效氯氟氰菊酯·噻虫嗪ZC（9.4＋12.6）、高效氯氟氰菊酯·氯虫苯甲酰胺ZC（4.7＋9.3）、乙草胺（＋安全剂）·莠去津ZC（2.49＋0.935＋0.249）、S-异丙甲草胺（＋安全剂）·莠去津ZC（3.67 lb/gal，2.49＋0.935＋0.249）、S-异丙甲草胺（＋安全剂）·硝磺草酮ZC（3.67 lb/gal，3.34＋0.33）等，热门开发的还有利谷隆、嗪草酮、敌草胺等与异噁草酮CS，新烟碱类、阿维菌素类杀虫剂与毒死蜱CS的复合剂型制剂。
此类复合剂型产品开发的技术难度并不大，但产品具有显著的组合物特征，会成为申报专利的热点。对制剂加工企业而言，除非已获知购入CS产品厂家的配方工艺，否则单靠外购药物来开发此类复合剂型产品是困难的。
3.6 新囊壁材料的开发
由于施药方式、防治对象、用量（大）、价格（低）、环境等方面的特殊要求，许多在医药或化妆品上使用的材料和工艺，在农药上难以仿效。农药微囊剂产品在今后的一段时间内，仍会以低成本的悬浮剂剂型为主，或以此深度加工为CG。制备工艺也以界面（含原位）聚合（或凝聚）为主。表3为全球农药微囊剂囊壁使用材料的统计。
表3 国外农药CS所用囊材统计
|
囊 材 |
所占比例/% |
|
聚脲 |
37 |
|
聚酰胺 |
2 |
|
聚脲/聚酰胺 |
7 |
|
聚胺酯 |
7 |
|
胺基树脂 |
9 |
|
尼龙类 |
2 |
|
明胶/阿拉伯胶 |
4 |
|
其他/未知的（包括聚丙烯酸类） |
32 |
由表3可见，研发降解后能以大自然原有形态回归的新型囊壁材料和相应的制剂工艺将是农药微囊技术发展的一个重要方向。综观全球多个行业对微囊新材料开发的动向，其中有两类新材料已引起世界农药界的重视，并取得了先期研发的成果。它们分别是：硅基材料和化学改性的生物材料。
3.6.1 聚硅氧烷囊壁微囊
硅基材料是当代材料科学中最热门研究领域之一。其中聚烷基硅氧烷（简称聚硅氧烷）系作为囊壁制备微囊剂的研究，是最早研究的分支之一。其实世界农药界早在20世纪末已开始研发，并在欧洲建有中试装置，试生产多年。近年来，经多方深入研究，使整体水平有了极大提高。目前用此法制得的CS产品主要为缓释制剂，如卫生用药等。
3.6.2 二氧化硅凝胶壁微囊
聚硅氧烷并非纯高分子硅材料，分子中的Si-O矩阵上仍连接有机基团。而以二氧化硅凝胶作囊壁材料则与大自然原有的形态更相近了。此类新材料的研究是当前的热点，已获不少成果。起始原料多为烷氧基硅氧烷（如四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷），在油相囊芯物乳化液的油水界面通过原位聚合（无机溶胶—凝胶聚合）而获得微胶囊。用于农药制剂的，还进一步开展了对囊壳外表面进行化学修饰的研究。目前的国际水平已达到：粒径0.1～10 μm；囊材占囊重量比＜5%；囊体占制备液重量比可达50%以上；游离率＜2%。
3.6.3 化学改性的生物材料
自明胶、阿拉伯胶、海藻类等生物材料直接用于制备微囊悬浮剂后，产品的储存稳定性难以达标，对此，只好将囊体滤出干燥后再制得固体制剂，故仅只能作为特殊用途药物。将某些生物材料经化学结构改造，使之具有符合要求囊壁性能是农药微囊剂新材料发展的重要方向之一，近年来，这也已成为研发的热点。例如，以天然淀粉为囊壁材料，用凝聚法成囊后，再用含烯键的单体直接进行淀粉接枝共聚（如醋酸乙烯等），以此制得了一系列拟除虫菊酯类杀虫剂的CS。这些制剂在田间使用中能迅速释放，取得了令人满意的药效。此类研发成果甚多，其中不少有望很快产业化。
4 工程化技术开发
大田应用制剂技术的突破，使农药微囊剂正在摆脱多年来小规模作坊式生产的局面。世界农药已为微囊剂走向田间防治的大规模产业化做好了工程化技术开发的准备。
4.1 连续化制农药微囊剂CS
农药微囊剂的连续化生产工艺在21世纪初就开发成功，并投入了产业化运转，规模5,000吨/年左右。其中在南欧地区建成的一套用于生产酰胺类除草剂CS；在欧州中部建成的一套作为连续化生产固体微囊CG的前道工序投入运转，用以制备毒死蜱CS。
现在，已有多家跨国公司掌握了此类工程化技术。
4.2 连续化制取固体农药微囊剂CG
将上述连续化生产所制得的毒死蜱CS，转入连续化喷雾干燥，就可以直接制得微囊粒剂产品。该项工程技术投产后已连续运转10余年，产品为75%毒死蜱CG，产能4,000吨/年左右。
5 结束语
世界农药微囊制剂技术的开发和进展给人们启示：
（1）农药微囊制剂的开发是EW、SC、OD、OF、DF、SE等现代农药剂型工艺技术的延续。
（2）农药微囊制剂技术的发展必须跟一系列当代高新技术相结合，实施组合创新。
（3）一个先进的农药微囊剂工艺和配方技术必然是研究者们的知识、理论和技能厚积薄发的结果。
（4）一个优秀的农药微囊剂产品的开发尤其需要制剂、植保和工程等多方技术人员的通力合作。 （全文续完）
农药快讯, 2014 (16): 54-55；53.
