（接上期）

2.3.2  杀虫剂

2.3.2.1  氯虫苯甲酰胺（chlorantraniliprole）

    这是由杜邦公司开发的全新作用机制的杀虫剂。作用于昆虫的鱼尼丁受体，使内部储存的钙非正常流失，昆虫表现为嗜睡和肌肉麻痹，迅速停止取食，慢慢死亡。2007年上市，2009年全球销售额就达到2.20亿美元，2010年3.80亿美元，2011年5.80亿美元，2012年9.15亿美元，2013年已经突破10亿美元。

    氯虫苯甲酰胺是高效、低毒、环境友好的杀虫剂。使用剂量10～100克/公顷。在中国水稻上普遍使用，其产品“康宽”为水稻“四大天王”杀虫剂之一。

    专利：US5828924、WO03015519A1，2022年8月13日到期，纳幕尔杜邦公司；CN1678192A，2022年8月13日到期，纳幕尔杜邦公司；CN100391338C，2022年8月12日到期。

2.3.2.2  噻虫胺（clothianidin）

    噻虫胺属于新烟碱类杀虫剂，由日本武田工业株式会社（现住友化学工业株式会社）发现，与拜耳公司共同开发。2002年上市，2005年全球销售额就达到2.72亿美元，2007年3.30亿美元，2009年3.25亿美元，2010年3.80亿美元，2011年4.05亿美元，2012年5.10亿美元。

    噻虫胺具有根内吸活性和层间传导性。可以通过土壤处理、叶面喷施和种子处理，防治水稻、玉米、油菜、果树和蔬菜、柑橘的刺吸式和咀嚼式口器害虫，如飞虱、椿象、蚜虫和烟粉虱。

    噻虫胺对哺乳动物低毒，但对蜜蜂有毒。从2013年5月31日起已被欧盟禁限用。

    专利：CN1077843A，2010年5月19日到期，日本武田化学；CN1411451A，2020年12月8日到期，拜耳公司；CN1243739C，与上一个同族，日本安哥洛商株式会社。

2.3.2.3  呋虫胺（dinotefuran）

    呋虫胺属于新烟碱类杀虫剂，由三井化学株式会社在日本登记。2002年上市，2011年全球销售额为1.10亿美元。

    呋虫胺具有内吸性、层间传导特性、胃毒和触杀作用，可杀灭大多数刺吸式口器害虫，如粉虱、盲蝽、叶蝉和粉蚧；鞘翅目害虫，如甲虫和跳甲；双翅目害虫，如潜叶蝇；一些鳞翅目害虫，如果树、蔬菜、水稻和草坪的蛾科害虫。可用于叶面喷洒、土壤处理、水稻育苗箱喷洒和浸箱，也可采用撒播和点播穴施药法。

    呋虫胺对哺乳动物低毒，但对蜜蜂高毒，对蚕高毒。

    专利：EP0649845、CN1046508C，三井化学，2014年10月25日到期。

2.3.2.4  氟啶虫酰胺（flonicamid）

    氟啶虫酰胺属于含三氟甲基烟酰胺类杀虫剂。由石原产业株式会社（ISK）发现，2003年上市。2004年全球销售额1,000万美元，2009年3,500万美元，2010年4,000万美元，2011年3,500万美元。石原产业目标全球销售额超过5,000万美元。

    氟啶虫酰胺作用机制独特，对蚜虫等刺吸式口器害虫具有很好的神经毒性和快速拒食活性。国际杀虫剂抗性行动委员会（IRAC）将它划分为9C类：选择性同翅目拒食剂，它是该组的唯一成员。生物活性极高，尤其对刺吸式口器害虫有效。可抑制害虫摄食，具有内吸、层间传导活性和长持效性。用于果树、谷物、马铃薯、棉花和蔬菜，使用剂量3.33～6.66克/亩。

    2013年7月，氟啶虫酰胺在欧洲、美国和中国的专利几乎同时到期。EP0580374、CN1044233C，石原产业，2013年7月22日到期。在美国的登记资料2013年9月25日保护期满；在欧盟的登记资料2020年8月31日保护终止。

    全球汁食性害虫防治剂的市值约为20亿美元，主要防治剂新烟碱类杀虫剂因为蜜蜂问题受到禁限用；在我国热销的吡蚜酮，已出现日益严重的害虫抗药性问题；陶氏益农的新专利产品氟啶虫胺腈刚刚崭露头脚，因此去年专利到期的氟啶虫酰胺将有良好的市场机遇。

2.3.2.5  螺螨酯（spirodiclofen）

    杀螨剂是世界农药市场的一个小分支。2011年全球销售额为7.44亿美元，占农药总销售额的1.5%。

表12  2011年全球销售额前5位的杀螨剂（亿美元）

    螺螨酯属于季酮酸类杀螨剂，结构新颖，作用方式独特，防效好。由拜耳作物科学公司开发。2003年上市，2008年全球销售超过炔螨特，位居第一。2004年全球销售额为0.25亿美元，2005年为0.30亿美元，2007年为0.50亿美元，2008年为0.60亿美元，2009年为0.75亿美元，2010年为1.0亿美元，2011年为1.10亿美元。

    螺螨酯是高效、低毒、广谱的高选择性杀螨剂。通过抑制螨的脂肪合成，阻断螨的能量代谢，干扰其生长，作用机制独特，持效期长，不易产生抗性，具有很好的市场前景。目前已在50多个国家登记、上市。

    欧洲、美国专利2012年7月已经到期，未在中国申请专利。要注意，螺螨酯在美国的登记资料保护至2015年6月29日；在欧盟的登记资料保护至2020年7月31日。

2.3.3  杀菌剂

    在全球销售额超过5亿美元的杀菌剂中，strobilurin类杀菌剂占据3个，分别为：第1位的嘧菌酯、第2位的吡唑嘧菌酯、第5位的肟菌酯。三唑类杀菌剂占据2个，分别为：第4位的丙硫菌唑、第7位的戊唑醇。保护剂占据2个：第3位的代森锰锌、第6位的铜杀菌剂。7个品种的总销售额49.65亿美元，占2012年农用杀菌剂总销售额124.08亿美元的40.0%。

    甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂从1996年嘧菌酯上市以来，已经10多年位居第一大类杀菌剂，并且继续保持强势。

表13  2012年全球销售额超过5亿美元的杀菌剂（亿美元）

2.3.3.1  吡唑醚菌酯（pyraclostrobin）

    吡吡唑嘧菌酯是由巴斯夫公司开发的杀菌剂，具有保护、治疗和传导作用，还具有作物保健作用。由于防治大豆锈病的成功，全球市场迅速扩大。2001年上市，2004年全球销售额就达到2.95亿美元，2005年3.85亿美元，2007年4.60亿美元，2009年7.35亿美元，2010年7.00亿美元，2011年7.90亿美元，2012年8.00亿美元。巴斯夫公司预计的年销售峰值为10亿欧元（约12.95亿美元）。2012年公司投资2亿欧元，扩建吡唑嘧菌酯和氟唑菌酰胺等重要杀菌剂的生产规模。市场前景广阔。

    吡唑嘧菌酯已在50多个国家的100多种作物上登记。可用于谷物、花生、大豆、葡萄、香蕉、柑橘、各种蔬菜、草坪，防治多种病害。虽然广谱，但由于单作用点机制，具有“高抗性风险”，所以特别重要的是混剂的开发与应用，它可与氟环唑、啶酰菌胺等组成二元混剂，也可与氟唑菌酰胺、氟环唑组成三元混剂，以延缓抗性的产生。

    吡唑嘧菌酯的PCT、欧洲（EP0804421）和中国专利于2015年6月20日到期；美国专利（US5869517）于2015年6月21日到期。在欧盟的10年期登记资料保护至2014年5月31日；在美国的10年期登记资料保护至2012年9月29日。

2.3.3.2  肟菌酯（trifloxystrobin）

    肟菌酯由诺华（现属于先正达）公司开发，2000年全球销售权卖给拜耳农化部。现在由拜耳作物科学公司生产。1999年上市，2003年全球销售额就达到2.25亿美元，2005年2.05亿美元，2007年2.92亿美元，2009年4.90亿美元，2010年5.35亿美元，2011年5.90亿美元，2012年6.15亿美元。

    肟菌酯对四类真菌——子囊菌、半知菌、担子菌和卵菌纲都有良好活性。可有效防治白粉病、叶斑病和果树病害。用于谷物、大豆、玉米、水稻、棉花、花生、甜菜、向日葵、园艺作物、梨果、核果、热带水果、香蕉、葡萄、软果和多种蔬菜等作物。

    专利：EP00460575。拜耳作物科学公司在中国未申请专利，但于2006年8月16日在我国申请了肟菌酯行政保护，并于2007年8月16日获准，授权号：NB-EP2007081631。

2.3.3.3  丙硫菌唑（prothioconazole）

    丙硫菌唑是由拜耳公司开发的具有保护、治疗和铲除活性的三唑硫酮类内吸性杀菌剂，而且持效期长。用于小麦、大麦等作物，叶面喷施防治多种病害。2004年上市，2005年全球销售就达到1.13亿美元，2007年2.39亿美元，2009年4.21亿美元，2010年3.85亿美元，2011年5.10亿美元，2012年6.25亿美元。

    为了保持丙硫菌唑的市场生命力，拜耳开发了与其他strobilurin杀菌剂、三唑类杀菌剂、新型吡唑酰胺类杀菌剂的复配产品，如与氟嘧菌酯、肟菌酯、戊唑醇、联苯吡菌胺（bixafen）的二元混剂，与戊唑醇和联苯吡菌胺、与戊唑醇和氟吡菌酰胺（fluopyram）的三元混剂等。拜耳公司称，联苯吡菌胺与丙硫菌唑的复配产品Xpro可以提供“无以伦比”的长残效和广谱杀菌作用，还可以提高作物抗逆性，增加作物产量。

    丙硫菌唑的PCT、欧洲和中国专利于2015年11月7日到期。在欧盟的10年期登记资料保护至2018年7月31日；在美国的10年期登记资料保护至2017年3月26日。中国专利：CN1058712、CN1060473C，2015年11月7日到期。

2.3.3.4  啶酰菌胺（boscalid）

    啶酰菌胺是由巴斯夫开发的烟酰胺类保护性杀菌剂。2003年上市，2005年全球销售额就达到1.05亿美元，2007年1.70亿美元，2009年2.80亿美元，2010年2.95亿美元，2011年3.40亿美元，2012年3.55亿美元。

    啶酰菌胺为广谱、高效叶面杀菌剂。在植物叶部具有层间传导和向顶传导作用。对20多种作物的白粉病、灰霉病、褐腐病、根腐病和多种腐烂病具有优异的防效。适用作物：油菜籽、葡萄、樱桃、猕猴桃、苹果、杏、黑莓、蓝莓、草莓、核果、坚果，以及苦瓜、南瓜等蔬菜作物。

啶酰菌胺与其他杀菌剂无交互抗性。混剂产品有：Champion（＋氟环唑）（巴斯夫）、Pictor（＋醚菌胺）（巴斯夫）、Signum（＋吡唑醚菌酯)（巴斯夫）。

    专利：EP545099，2012年11月7日到期；CN102143935，2029年7月3日到期，巴斯夫欧洲公司，慕尼黑工业大学，产品与合成方法专利。

2.3.3.5  联苯吡菌胺（bixafen）

    联苯吡菌胺是由拜耳作物科学公司开发的吡唑酰胺类内吸性广谱杀菌剂。2010年上市，2011年全球销售6,000万美元。

    联苯吡菌胺用于小麦、大麦防治子囊菌、担子菌、半知菌纲真菌引起的多种病害。混剂：与丙硫菌唑的二元混剂；与丙硫菌唑和戊唑醇的三元混剂。

    专利：WO2006024388A1，2005年8月23日申请，2025年8月23日到期。

2.3.3.6  氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）

    氟唑菌酰胺是由巴斯夫公司开发的吡唑酰胺类杀菌剂，2012年上市。

    2014年5月报道，巴斯夫公司将其潜在销售峰值升至6亿欧元（约8.325亿美元）。

2.3.4  近年开发的吡唑酰胺类杀菌剂专利状况

    吡唑酰胺类杀菌剂结构新颖、广谱高效、作用方式不同于现有杀菌剂，已成为杀菌剂研究的新热点。9个吡唑酰胺类杀菌剂品种中，除了呋吡菌胺一个品种专利到期外，都处在专利保护期内，而且除了拜耳公司的联苯吡菌胺以外，7个品种都申请了中国专利，基本都已授权。我们在制定产品开发计划时，特别要关注这些专利状况。

    可喜的是我国也已开始这类新杀菌剂的研究，如浙江工业大学已经合成了16个新化合物，并显示了较高的生物活性。

    由于这些中国专利的保护期都要到2020年以后才到期，我们开发的重点要放在中间体和混剂的创新上。一是中间体工艺技术的创新；二是结合国情，开发新的混剂。

图8  由1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸可合成5个吡唑酰胺类杀菌剂

    近年开发与商业化的吡唑酰胺类杀菌剂品种有9个，它们的专利状况如表14。

表14  9个吡唑酰胺类杀菌剂的专利状况

3  几点建议

3.1  从化学结构的角度，世界化学农药的发展方向是杂环、含氟和手性化合物，建议以此选择新农药开发的重点

    前面重点介绍的16个品种中，含杂环的13个，占81.3%；含氟的2个，占12.5%；手性化合物1个，占6.3%。

    很有发展潜力的吡唑酰胺类杀菌剂，就是既含杂环结构，又含氟的新农药。

3.2  密切关注全球转基因作物的研究与商品化进展，及时调整化学农药的发展战略

    耐草甘膦、草铵膦、麦草畏、2,4-滴作物的开发与商品化种植，抗虫棉、抗虫玉米的大面积种植都已经给农药品种的发展与供求产生巨大影响。耐硝磺草酮作物的开发与商品化值得关注。同样要关注没有成功开发与商品化种植的抗病作物，它告诉我们目前杀菌剂仍然有巨大的发展空间。但是孟山都等公司已经把转基因作物的研发重点转移到抗病作物上，特别要注意抗病小麦的研究进展。

3.3  努力培育中国的“重磅炸弹型”农药品种，获取专利技术的高回报

表15  我国创制的strobilurin类杀菌剂

    近年沈阳化工研究院在strobilurin类杀菌剂的创制方面取得了突出业绩，有的品种可以与跨国公司的品种媲美。创制的双酰胺类杀虫剂四氯虫酰胺，据说药效也与康宽不相上下。建议国家和企业给予重点支持，投入专项资金进行市场开发与推广工作，培育中国的“重磅炸弹型”农药。

3.4  针对杀菌剂，特别是非保护性杀菌剂容易产生抗药性的问题，切实加强新剂型和混剂的研究与开发

    以拜耳公司的丙硫菌唑为例，由于多种高效混剂的开发与商品化，使它的全球销售额连年上升，到2011年突破了5亿美元。

    我们特别要关注混剂的业绩，拜耳的Fandango，2011年的全球销售额达到了2.26亿美元，可以说，已经成为“重磅炸弹型”混剂产品。

 表16  2004—2011年丙硫菌唑的全球销售额（百万元）

3.5  加大种子处理剂的研发投入，大力推广种子处理剂

    回顾种子处理剂的历史，美国于1926年就提出了种子包衣问题，英国Germains种子公司于20世纪30年代首次研制出旱田作物种子包衣的药剂，60年代前苏联也提出了“种衣剂”概念。1983年孟山都研制出呋喃丹种衣剂，对种衣剂的研究与应用产生了巨大的推动作用。

    种子处理剂的市场：据统计，美国种子处理剂占植保产品销售额的20%，欧洲占15%。在过去10年中，先正达的种子处理剂市场保持年均10%的增长率，预计未来5年还将以12%的增长率快速增长。其它国外农药公司，如拜耳、巴斯夫、杜邦和住友化学等也逐步加大种子处理剂市场的开发力度。

    我国种衣剂系统研究于20世纪80年代开始，最早是北农大，然后各地陆续开展。联合国南通农药剂型开发中心将种衣剂作为水基化农药剂型大力发展，并与农药企业合作实现了产业化。

    国内种衣剂的年销量正以10%以上的速度增长。种衣剂的制剂从1998年的51种（占全年总制剂的9.35%）增长到2008年的141种（占全年总制剂的23.44%，其中国内企业为126种）。截止2011年，我国已有400多个种衣剂产品获准登记（其中，2004—2011年间新批准登记126个），在新登记的制剂产品中，种衣剂的比例在不断增加。

    种衣剂的发展方向是高效、安全、环保。种衣剂的优点是：产品低毒化、剂型多样化/环保化、应用作物多样化。

3.6  开发国外专利过期农药需要注意的专利风险

    特别注意：① 国外精心设计的全面专利保护；② 对登记资料的保护；③ 补充保护证书即SPCs的保护，延长5年保护期。

    除了原药的专利保护之外，一般还有相关中间体的专利、化合物的新合成方法专利、新用途专利、农药新剂型专利和农药混剂的专利等。这些后续专利，也称为从属专利。

    在专利过期农药的开发过程中，一方面要全面、认真地查阅基础专利和从属专利，避免侵权，另一方面，又要在原有专利的基础上大胆创新，积极申请专利，保护自己的知识产权。 

（全文续完）