自1996年全球大规模商品化种植转基因作物以来，对世界农药工业与市场产生了巨大影响。由于全球转基因作物种植面积约90%为种植含有抗草甘膦性状的作物，草甘膦的大面积、大量重复使用，已经导致抗性杂草的发生与发展。仅次于草甘膦的全球第二大除草剂百草枯，由于没有解毒药，导致大量非生产性中毒死亡，其液剂面临禁限用，将使百草枯大幅退出市场。为此，位于草甘膦、百草枯之后的第三大灭生性除草剂草铵膦获得了巨大的发展空间。加上拜耳作物科学公司已经成功开发抗草铵膦的作物，致使国内外出现了空前的草铵膦热。国外唯一大规模生产草铵膦的拜耳作物科学公司已宣布将在美国新建6,000 t/年草铵膦原药装置，预计2015年年底投产。笔者试图从国外工业化路线的角度予以探讨。
1 草铵膦20世纪国外开发热潮回眸
1.1 谁最先发现草铵膦？
虽然有一说是德国人最先发现了草铵膦（L-PT），Bayer等从链霉菌绿灰菌素发酵物分离水解而得，1972年在瑞士化学学报发布。日本的研究不晚于德国，明治制菓的小川央峪等从链霉菌吸水菌素分离得到L-PT，并且进行了化学合成，于1972年6月7日申请专利。
草铵膦的结构中有C-P-C，迄今唯一的同一磷原子含两个磷碳键的天然化合物，一经面世，倍受青睐，随即的开发热潮中，前后出现10多种工艺路线和20多个中间体。为什么最后是Hoechst？个中秘辛值得探究。
1.2 竞相研发乙烯膦
第一篇制PT（外消旋草铵膦）的专利，用甲基亚膦酸二乙酯和乙烯基甘氨酸，Michael-Arbusov加成再水解得草铵膦。因乙烯基甘氨酸价格太贵，无商业化价值。
1974年东德Hans Gross、Thomas Gnauk用乙烯基(甲基)膦酸酯与DEAM（乙酰氨基丙二酸二乙酯）缩合水解得PT，见图1反应式（1），化合物1称乙烯膦。
此为乙烯膦路线，在当年极有可能工业化。化合物1a是乙烯基(甲基)膦酸-2-氯乙酯。
Hoechst（赫斯特，现拜耳作物科学公司）于1977年，采用乙烯基(甲基)膦酸乙酯制备乙烯膦，见反应式（1）的化合物1b，2步反应总收率92%。
明治制菓用乙烯膦的前体β-溴乙基(甲基)膦酸-2-溴乙基酯，见反应式（2）。仍用乙烯基(甲基)膦酸乙酯，以甘氨酸乙酯和苯甲醛的席夫碱代替DEAM，见反应式（3）。
日产化学发布乙烯膦路线的工艺，乙烯膦加乙酰胺，二氧六环作溶剂，羰基钴作催化剂，120 kgf通氢和一氧化碳，水解氨中和后总收率50%，见反应式（4），后补充加乙酰丙酮双(三苯基)铑，收率有提高。反应式（5）乙烯膦与丙二酸酯碳碳加成，脱羧至4-甲基膦酰丁酸（化合物3），再α位溴化氨化得PT。
乙烯膦的制备仍是难点，Hoechst和日本企业都发表了多篇制备乙烯膦专利，从甲基二氯化膦起始制乙烯膦，总收率不超过80%。
孟山都不走乙烯膦路线，而以γ-丁内酯为起始原料，制得4-溴-2-氨基丁酸酯，氨基接上保护基团，用甲基亚膦酸二乙酯Arbuzov膦化。
1.3 传统Strecker工艺重返舞台
波兰学者Ewa Gruszecka等1975年以Strecker反应制得草铵膦，这是氨基酸合成的经典方法，见图2。
3-溴丙烯醛加乙醇生成3-溴代丙烯醛缩二乙醇，不经分离，即用甲基亚膦酸二乙酯Arbuzov膦化，产物为1,1-二乙氧基-3-乙氧基甲基膦酰丙烷（化合物4），再用稀盐酸解缩得3-乙氧基甲基膦酰丙醛（化合物5），加氰化钠、氯化铵和氨水Strecker反应，得氨基腈后再水解得草铵膦，见图2 Strecker合成草铵膦（1）反应式（6）。
Gruszecka等1979年将方法改进，用甲基亚膦酸单乙酯与丙烯二乙缩醛CH2=CHCH(OEt)2，过氧化苯甲酰作自由基引发剂，进行Michael加成，同样得化合物4，见反应式（7）。
明治制菓1977年以丙烯醛加乙醇生成缩醛，不经分离用甲基亚膦酸二乙酯Michael加成，也得化合物4，收率51.7%。解缩再Strecker合成了草铵膦，见反应式（8）。
反应式（6）～（8）的工艺收率待议，丙烯醛与乙醇成缩醛时产生水，丙烯醛56 g产生18 g水，如果要分出水，过程中缩醛会分解聚合，不可以分水；Arbuzov膦化或Michael膦化都忌水，不分出水，收率低至50%左右。
Hoechst于1985年做了重要改进，使用了3,3-二乙酰氧基-1-丙烯（acrolein diacetate，俗称ADA），与甲基亚膦酸单异丁酯Michael加成，过氧化叔丁基异辛酯为自由基引发剂，120℃反应1 h，得3,3-二乙酰氧基-1-[2-甲丙基(甲基)膦酰]丙烷，见图3反应式（9）的化合物6，收率92.9%，再Strecker合成得氨基腈，这步收率100%。反应式（9）中，前半段的自由基加成未在该专利权项内，Bayer已有专利。
Bayer 1975年的专利，用甲基亚膦酸单甲酯与ADA的自由基加成，115℃反应0.5 h，收率95.6%。
Hoechst 2000年发布的Strecker合成制草铵膦专利，见反应式（10）。Michael膦化用甲基亚膦酸二乙酯、丙烯醛和乙酐，ADA是现场生成的，不产生水，所以膦化的收率很高；膦化产物不像化合物4那样需解缩，直接可进入Strecker反应；总收率可达99%。
这篇专利，完全颠覆了Gruszecka和明治制菓（6）～（8）3条工艺路线。然而，不可同日而语，20多年过去了，一代人的时间，科技发展升级了好几代。
回到20世纪80年代，Strecker路线合成草铵膦收率高，不幸的是要用到氰化钠，欧盟的环境和劳动保护法令、较高风险和企业的社会责任，致使Hoechst等不能通过Strecker 路线合成草铵膦。
此时乙烯膦合成草铵膦路线，Hoechst的总收率70%，日本由于甲基二氯化膦的开发落后于欧美，总收率更低。
草铵膦商业化合成，何去何从？
1.4 Hoechst的后手——的确良布阻燃剂
1972年聚酯纤维成为世界上产量最大的合成纤维品种，1995年Hoechst涤纶工业丝的生产能力达19万吨/年，当年居世界首位。Hoechst 1980年代初期推出兼有柔软及恒久防火特性的特雷维拉阻燃聚酯纤维。目前国际上涤纶用阻燃剂或阻燃涤纶，Hoechst仍是第一品牌。
1976年Hoechst的专利，其典型的阻燃剂制备如下：
甲基二氯化膦与丙烯酸生成β-氯甲酰-乙基(甲基)磷酰氯，见图4反应式（11），化合物8称为双酰氯，再以乙酐酐交换，蒸去乙酰氯，得化合物9，即2-甲基-2,5-二羰基-1-氧-2-磷杂环戊烷，这是羧酸和磷酸的混酐，1 mol的化合物9可与2 mol的乙二醇缩合成酯，是聚酯的共聚反应型阻燃剂，有自熄性能。
1980年Hoechst披露，15%甲基二氯化膦和85%三氯化磷的混合物，即三氯化磷和甲烷经管式反应器得到的产物，较简单分离后，直接用于制双酰氯“8”，结果可满足要求。
可见，甲基二氯化膦的工业装置1970年代已建成，用于膦环阻燃剂。
化合物9的碳架结构C-P-C-C-C，加一碳原子和α-氨基，就是草胺膦。膦环阻燃剂制草铵膦工艺：膦环9与草酸酯经克莱森缩合，再脱羧得2-羰基-4-(羟基甲基膦酰)丁酸（化合物5），简称酮酸，见反应式（5）。酮酸10在氨/甲醇中催化加氢，得草胺膦铵盐，见反应式（13）。
意外的是，制酮酸的工艺由英国FBC公司捷足先登，1980年先申请了专利，Hoechst与其发生了法律纠纷。反应式（13）酮酸加氢制草铵膦工艺，Hoechst于1983年申请，简述如下：
酮酸溶于甲醇后通氨气至饱和，加雷尼镍通氢，压力100 kgf，过滤去催化剂，减压蒸干，得纯度95%草胺膦盐。催化剂改用钯炭，氢压1～1.2 kgf。收率85%～95%。
以克莱森缩合收率85%计，甲基二氯化膦→膦环“9”→酮酸→草铵膦的总收率80%。
1.5 Hoechst的选择
草铵膦的工业化项目，Hoechst志在必得，自有底气。新的膦化方法，Michael加成膦化，如亚膦酸二烷酯与烯烃或马来酸酐等的自由基加成，Hoechst和拜耳在20世纪60年代做过多项研究，具有技术储备。Hoechst和拜耳的关系密切而复杂，都是在1951年从IG法本公司拆分出来，Hoechst可得到拜耳奥援，明治制菓和日产化工难与争锋。
20世纪70年代，Hoechst在全球化工企业排名第三，前二名是巴斯夫和杜邦，拜耳第四名。70年代初中东石油危机，能源价格大幅度上涨，Hoechst产品转向，放弃高能耗的大宗型基础化工产品，发展高技术含量的品种如医药、纺织助剂和农用化学品。
19世纪下半叶这德国化工三巨头，以煤焦油制染料为基础开创了人类有机合成时代。日本明治时代走出国门，化工师从德国，日文中化工词汇的片假名，大多源自德文。在研发草铵膦的科技竞赛中，日本落后于德国，意外没有发生。然而，明治制菓用酶法生产出bialaphos（双丙膦），在日本销售的广告称天然灭草剂。
最后，Hoechst成功实现了草铵膦的工业化生产。
2 拜耳草铵膦装置和工艺窥探
2.1 Hoechst路线端倪
草铵膦的合成路线，Hoechst（拜耳）报道过4种，实际采用是哪一种？工业化装置和工艺如何？未见公开报道，仿制草铵膦的科技论文鲜有提及。
然而，一个享誉全球的行销，总是会留下蛛丝马迹。
欧盟的评估报告草案中，草铵膦及杂质的分析方法见表1，在此揭示了杂质是铵根、氯离子、乙酸盐、甲醇和丁醇。
表1 欧盟的评估报告草案中草铵膦及杂质的分析方法
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Analytical methods for the active substance (Annex IIA, point 4.1) | |
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Technical as (principle of method) |
HPLC/UV and HPLC/fluorescence detection |
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Impurities in technical as |
Ammonium: Tot N Combustion |
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Plant protection product (principle of method) |
HPLC/UV and HPLC/fluorescence detection |
2007年11月欧洲媒体报道：“Knapsack 2007年11月23日拜耳作物科学在靠近科隆的Knapsack化工园建一套新装置生产MPE（甲基亚膦酸单正丁酯）。MPE是制造作物保护剂Glufosinate-Ammonium所需。”见图5。
“MPE是制造Glufosina-te-Ammonium所需”，脉络越来越清晰，可与MPE合成草铵膦，同时产生杂质是铵根、氯离子、乙酸盐、甲醇和丁醇的，究竟什么原料？
答案是ACA，acrolein cyanohydrin acetate的缩写，丙烯醛氰醇乙酸酯，学名2-乙酰氧基-3-丁烯腈。
Hoechst 1980年用丙烯醛氰醇以乙酐酯化得ACA，1982年用丙烯醛和氰化钠水溶液和乙酐一步法制得ACA。
ACA，无色透明液体，比重1.03（20℃），沸点170℃，微溶于水。
2.2 草铵膦工业化路线
Hoechst 1978年用MPE（该专利中的例子是甲基亚膦酸单异丁酯）与ACA膦化，以过氧异辛酸叔丁酯为自由基引发剂，于120℃进行Michael加成反应，减压蒸出未反应的MPE，再蒸馏出产物 (3-乙酰氧-3-氰丙基)-甲基膦酸异丁酯，单程收率98%。
同样是上述反应，Hoechst 1986年用过氧特戊酸叔丁酯代替过氧异辛酸叔丁酯，降低温度至72℃，单程收率提高至98.9%。
由此，其总的合成路线已十分清晰。
甲基二氯化膦→MPE（甲基亚膦酸单正丁酯），再与2-乙酰氧基-3-丁烯（ACA）自由基加成→(3-乙酰氧-3-氰-丙基)-甲基膦酸正丁酯→氨化、水解→草铵膦。见图6。
氨化得 (3-氨基-3-氰-丙基)-甲基膦酸正丁酯，再水解至草铵膦。这2步Hoechst未申请专利，收率应在95%以上。
全部工序是连续化作业，自动化程度高，总收率达92%以上。
无溶剂、无气味，几乎无渣排放；氨化和水解后的水相都蒸发回收，可套用，是对环境友好的洁净工艺。
2.3 关于MPE（甲基亚膦酸单正丁酯）
欧洲媒体提到用于草铵膦的MPE是甲基亚膦酸单正丁酯。
Hoechst的专利里，甲基亚膦酸单烷酯的例子，烷基通常是乙基和异丁基，现实际生产时烷基是正丁基，即甲基亚膦酸单正丁酯（MPE），为什么不用单甲酯或单乙酯？为什么是MPE？
笔者认为，用MPE有3个优点：① 易于分离回收未反应的原料，蒸发未反应的ACA和甲基亚膦酸单烷酯。单异丁酯的沸点188℃，单正丁酯（MPE）的沸点约190℃，ACA沸点170℃，与单异丁酯比较，MPE与ACA分馏分离容易些。甲基亚膦酸单乙酯沸点60℃/12 mbar，ACA 63℃/12.5 mbar，不易分离。② 制备甲基亚膦酸单烷酯，烷基的碳链越长收率越高，单乙酯收率较低。③ 环境和劳动保护因素，制备单烷酯所用的醇，异丁醇有臭味，正丁醇不明显。
ACA的结构，2-羟基丁烯(-3)腈的羟基用乙酰基保护，2-羟基容易转为2-氨基，丁腈水解即得丁酸。可以设想，当年Hoechst和Bayer在Michael膦化自由基加成方面有技术优势，所以用ACA得到C-P-C4的碳架结构。
可以说，先定下ACA，才选MPE。
2.4 连续化制MPE装置
Hoechst 1975年发表了由甲基二氯化膦制甲基亚膦酸单烷酯的专利，见图7。
图7中1是循环蒸发器，先加异丁醇，升温使醇蒸汽到达柱2顶部。甲基二氯化膦由进料管10、热交换器8预热后进入柱2的中部，异丁醇由进料管11、热交换器9预热后进入柱2的中部，部分未反应的异丁醇、生成的异丁基氯和氯化氢从塔顶移出，由管线到接受罐5，6是旋风分离器分出氯化氢。
产物甲基亚膦酸单异丁酯含异丁醇，从循环蒸发器1下面管线7移出。MPE（甲基亚膦酸单异丁酯）收率97.2%。
制甲基亚膦酸单乙酯时，收率55.5% 。
10年后Hoechst再发表专利，MPE（甲基亚膦酸单异丁酯）收率达99.7%。
2.5 MDP（甲基二氯化膦）的难点
MDP在图6中，作为起始原料未作讨论，却是草铵膦中间体难度最大的一个。
制备MDP的研究报告和专利不下百篇，根据实际意义，可分为5条路线：① 甲烷和三氯化磷；② 氯甲烷和红磷；③ 三氯化磷和三甲基铝；④ 三氯化磷和甲基氯化铝；⑤ 三元络合物（氯甲烷、三氯化铝和三氯化磷）。这里仅探讨Hoechst的甲烷和三氯化磷工艺。
美国FMC的Pianfetti和Charleston首先提出，甲烷/PCl3/空气，摩尔为390/79/4.5，600℃ 0.3 s通过石英管反应器，PCl3转化率17%，MDP选择率90%。
纽约Hooker Chem，甲烷和三氯化磷中加四氯化碳和氯气为催化剂，后用苯酚萃取分离三氯化磷和MDP。
纽约Stauffer公司将反应器改石英管为Hastelloy C（哈氏合金）管，用0.6 mol%光气为催化剂，试验了甲烷、乙烷和苯与三氯化磷的反应，反应器出口用干冰冷却。
Hoechst 1977年发现，气相制MDP时遭遇两大难题：高温产生沉积物，一部分吸附在反应器壁上，越积越多；MDP不稳定，有倾向自动转变为二甲基一氯化膦。若不解决，不可能工业化生产。加2～7 mol%四氯化碳可减少沉积物的吸附。试验分别用长度180 mm和20 m不锈钢Hastelloy C（哈氏合金）管，该管内容29 L，出口处-60℃。
Hoechst 1981年研究了添加膦酸酯以抑制沉积物的生成。
1985年谈到当反应器压力增大时，MDP生成增多，压力从1.1 kgf增至4.5 kgf，产生的MDP质量空速从590提高至940 g/L/h，其中量纲g/L/h即每小时1升反应容积产生的物质的质量（g）。
接下来看Hoechst的设备装置，是怎样解决沉积物和不稳定问题的。 （未完待续）
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