1  开发背景

    自从丙烯菊酯1949年被开发后，国外掀起了拟除虫菊酯类杀虫剂创制的高峰，短短半个世纪，就出现了近百个品种，但基本都是英、法、日、美、德创制的产品，国内创制的品种寥寥无几。表1为全球创制的拟除虫菊酯农药品种、时间、国家及个人。

表1  部分菊酯产品创制列表 

    特别是近10年来，新农药研究开发的投资不断增加，但发现新化合物的几率越来越低，开发出新农药品种并将其推向市场越来越困难。同时，国内蚊香市场竞争越发激烈，右旋反式烯丙菊酯有效成分的用药含量大部分达到甚至超过了登记上限。在这样的环境下，跨国公司向中国投放了新一代专利期高效拟除虫菊酯，引起国内市场极度关注。由于新一代拟除虫菊酯杀虫剂的活性提升一个数量级，使得我国拟除虫菊酯产业受到很大冲击。此时，如果国内不能拿出在药效、性价比上可以相匹敌的自主产品，国内卫生杀虫剂市场很可能会回到20世纪90年代初那种受制于人，完全被外国大公司掌握定价权的局面。

    在这样的背景下，扬农股份公司采用四氟对甲氧甲基苄醇和右旋DV酰氯为中间体，筛选出了新颖卫生杀虫剂氯氟醚菊酯，其中间体四氟对甲氧甲基苄醇采用拥有自主专利的工艺路线进行合成。

    氯氟醚菊酯属于具有光学异构体的含氟类杀虫剂。其结构中的酸部分采用了活性最高的右旋反式体酸，从环保的角度看，使用光学活性异构体可以减少用药量，降低对非靶标生物的毒性，提高安全性。而氯氟醚菊酯实际活性能达到右旋反式烯丙菊酯的15～20倍。

2  氯氟醚菊酯的发现

2.1  氯氟醚菊酯的分子设计

    一个新化学农药的创制一般先要进行目标分子的设计，再合成出该目标分子；得到的化合物进行定量、定性表征确认结构，再进行害虫靶标的筛选，筛选出符合条件的化合物，再进一步进行毒性、环境安全性和大田药效试验；对其中符合商品化要求的化合物，再进一步进行下游应用剂型的开发直至产业化。新化学农药创制的根本在于目标分子的设计，氯氟醚菊酯的创制也不例外。菊酯化合物结构可分为菊酸和醇部分，其特征结构为三元环和酯键，保持该特征结构不变，将菊酸和醇部分分别修饰，组合合成。根据文献报道和之前的研究工作，将目光锁定在了含右旋二氯菊酸结构的系列化合物上，最终从中发现氯氟醚菊酯这一高效低毒的拟除虫菊酯新品种。

菊酸部分分别采用DE菊酸、DV菊酸、三氟氯菊酸、二溴菊酸、氟氯苯菊酸、降甲基菊酸、降三氟甲基菊酸、第二菊酸和四甲基菊酸等主要结构，一次性建立了20种酸结构的化合物库。醇部分，采用了醇酮、四氟对甲氧甲基苄醇、四氟对甲基苄醇和醚醛等菊酯常用醇结构并添加了部分农用化合物常用结构。同时，将醇结构中的氢原子或甲基等基团采用结构改造方法进行替换，替换的重点主要是近10年高效农药中常用的氰基和含氟基团等，建立了约有40种醇结构的化合物库。

将以上的酸化合物库与醇化合物库逐个组合，得到了数百种新颖结构的拟除虫菊酯化合物，进而通过合成、分析和结构鉴定等，逐一合成了以上可组合的化合物并进行了结构鉴定。

2.2  氯氟醚菊酯的药效评价

    对于以上所得的新化合物，笔者分别平行进行了卫生蚊香剂型靶标、卫生气雾剂靶标的药效筛选。药效初筛时蚊香和气雾剂的浓度均为0.3%，初筛的卫生害虫靶标为淡色库蚊、家蝇。试验中，蚊香采用GB13917.4—92、气雾剂按GB13917.2—92农药登记用卫生杀虫剂室内药效试验方法；试验中蚊香采用0.3%富右旋反式烯丙菊酯，气雾剂采用0.3%胺菊酯作为对照。

    初筛中化合物的活性如果优于其中一种对照化合物，就定为A级，进入复筛程序。复筛时增加28 m³模拟房试验，复筛试验中蚊香和气雾剂采用的浓度均为0.1%、0.04% 2种。复筛的靶标为淡色库蚊、家蝇。蚊香按GB13917.4—92、气雾剂按GB13917.2—92农药登记用卫生杀虫剂室内药效试验方法进行、模拟房试验方法参考GB13917.8—92。试验中蚊香采用0.1%四氟苯菊酯、0.04%四氟甲醚菊酯作为对照；气雾剂用0.05%炔咪菊酯进行对照。

    经过复筛，发现化合物2,3,5,6-四氟-4-甲氧甲基苄基(1R,3S)-3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯具有特别突出的药效，随后委托军事医学科学院微生物流行病研究所，采用WHO推荐的滤纸药膜圆筒法测定了氯氟醚菊酯和四氟甲醚菊酯对淡色库蚊的室内毒力，结果显示，氯氟醚菊酯毒力比四氟甲醚菊酯高0.77倍（表2）。

表2  用滤纸药膜圆筒法比较了氯氟醚菊酯与四氟甲醚菊酯的毒力

    随后，在28 m³模拟房中分别测定了浓度为0.04%的氯氟醚菊酯和四氟甲醚菊酯蚊香对库蚊的药效。结果表明，氯氟醚菊酯药效好于四氟甲醚菊酯（表3）。

表3  氯氟醚菊酯和四氟甲醚菊酯药效对比

2.3  结构鉴定

    该化合物的核磁共振谱NMR检测情况如下：¹HNMR (MHz,CDCl₃) δ：5.5836～5.6113 (1H,d)；5.2478 (2H,s)；4.5831～4.5948 (2H,t)；3.3981～3.4067 (3H,s)；2.2361～2.2816 (1H,q)；1.5970～1.6149 (1H,d)；1.2898 (3H,s)；1.1855 (3H,s)

通过对质谱和核磁分析，进一步确定了化合物氯氟醚菊酯的结构（图1）

图1  氯氟醚菊酯结构图

2.4  全分析

    笔者采用GC-MS system：Agilent 6890 GC with 5973 MS分析设备对5个批次氯氟醚菊酯原药进行全分析，发现除主要成分氯氟醚菊酯外，还有2个含量大于0.1%的主要杂质（表4）。图2即为2个杂质的结构式。

表4  氯氟醚菊酯全分析数据表

图2  杂质1和杂质2的结构式

2.5  氯氟醚菊酯的毒性和环境安全性评价

    随后，进行了氯氟醚菊酯的其他各项主要毒性试验和环境安全性评价试验（表5）。由表5可见，该化合物的毒理数据符合农药登记要求。

表5  氯氟醚菊酯对哺乳动物的毒性数据

    对哺乳动物急性毒性的试验表明，氯氟醚菊酯原药经口毒性为低毒；经皮毒性属微毒，急性吸入毒性属微毒。对眼、皮肤无刺激，属弱致敏物质。随后，按照农业部农药临时登记的要求，做了系列的检测试验，如氯氟醚菊酯原药28 d亚急性吸入毒性试验，90 d亚慢性经口毒性试验、致突变等试验。在环境试验方面，做了光解、水解、挥发性等试验，这些试验表明氯氟醚菊酯作为室内卫生用药，正常使用对环境造成污染影响的风险较低。所有资料经农业部药检所综合审查后，符合卫生杀虫剂的登记要求，于2009年获得了农药临时登记证，登记证号：WL20080426；2011年取得正式登记，登记证号：WP20110065。2009年也取得了工信部的农药生产许可证，许可证号：HNP32270-12615。

3  氯氟醚菊酯理化性质

    氯氟醚菊酯英文通用名称为meperfluthrin；CAS登记号：915288-13-0；化学名称：2,3,5,6-四氟-4-甲氧甲苄基(1R,3S)-3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯；分子式C₁₇H₁₅Cl₂F₄O₃，分子量：414.2。

    其纯品为白色粉末，工业品为类白色至浅黄棕色晶体，纯品熔点：48～50℃，密度：1.2329 g/mL，该化合物难溶于水，25℃时为7.78×10^-5 g/L；易溶于氯仿、丙酮和乙酸乙酯等有机溶剂。它在酸性介质中稳定，碱性中易碱解。紫外光20 μm/cm²条件下半衰期0.9 h，易光解，挥发性弱。

4  合成工艺路线

4.1  中间体四氟对甲氧基苄醇的合成

    以下为中间体四氟对甲氧基苄醇的合成方法。

    在250 mL四口烧瓶中加入四氟对苯二甲醇35 g（0.17 mol）、甲苯100 mL，在20～25℃条件下，再向四口瓶中滴加15%氢氧化钠水溶液，调节混合液pH为8～9。然后升温至30～35℃，向其中滴加硫酸二甲酯22 g（0.17 mol），滴加完毕后继续保温反应（温度30～35℃）5 h。分出油层，水洗到中性，脱溶得4-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苄醇35.5 g，含量98.2%，熔点40～42℃，收率95%（以四氟对苯二甲醇计）。

4.2  氯氟醚菊酯合成

    氯氟醚菊酯的合成路线如下：