戊唑醇是由拜耳公司引入市场的三唑类杀菌剂,具有优良的生物活性,用量低,内吸性强,适用范围广等特点,对白粉菌属、柄锈菌属、喙孢属、核腔菌属和壳针孢菌属引起的病害均能有效防治。戊唑醇可作种子处理或叶面喷雾使用,主要用于防治小麦、水稻、花生、蔬菜、香蕉、苹果、梨以及玉米、高粱等作物上的多种真菌病害。戊唑醇被植物吸收后,在植物组织中向顶转移,主要用于防治禾谷类作物的多种锈病、白粉病、网斑病、根腐病、赤霉病、黑穗病及种传轮斑病等。戊唑醇具有与其他三唑类杀菌剂相同的作用机制,抑制麦角甾醇中的氧化脱甲基反应。与传统的三唑类杀菌剂相比,戊唑醇还存在其他作用位点,但同样存在于麦角甾醇生物合成过程中,这个特点使其扩大了活性谱。戊唑醇具有植物生长调节作用,能够促进作物生长、根系发达、叶色浓绿、植株健壮,使有效分蘖增加,提高产量。
1 市场发展情况
戊唑醇自法国上市以来,市场发展较快,已在世界上50多个国家的60多种作物上获得登记。1995年在中国取得登记。2008年拜耳公司在欧洲取得了戊唑醇重新登记,被列入欧盟农药登记指令(91/414)附录1中。由于专利到期,2006年拜耳公司与杜邦、巴斯夫、马克西姆、科聚亚等公司达成协议,在美国等市场合作开发戊唑醇混剂。2008年马克西姆公司在意大利取得了登记;2009年澳大利亚新农公司在美国取得了登记;拜耳公司2011年在阿根廷,2012年在美国、巴西、英国、土耳其分别登记了戊唑醇的新混剂。
戊唑醇上市初期,市场发展很快,2003、2004年由于巴西大豆锈病暴发,市场得到迅速扩张,2009年以前占据三唑类杀菌剂市场份额第一的位置,目前是三唑类杀菌剂的第二大品种。2007年后由于专利到期,竞争加剧,市场受到影响,销售额为4.8亿美元,以后市场逐年萎缩,2010年下降到4亿美元,2011年有所恢复。经营戊唑醇的主要公司和主要品牌:拜耳(Folicur、Raxil、Horizon、Elite)、马克西姆、Meghmani。
2 主要国家和地区的销售额(量)
2.1 戊唑醇2016年全球销售(Agrispire数据库)情况
表1 戊唑醇2016年全球主要作物销售分布情况(按照区域划分;百万美元)
区域 |
谷物 |
水稻 |
大豆 |
油菜 |
其他果蔬 |
其他/非作物 |
总计 |
亚洲 |
34.47 |
13.76 |
3.38 |
0.03 |
20.9 |
9.86 |
99.47 |
欧洲 |
161.11 |
|
|
70.68 |
11.82 |
5.08 |
262.54 |
拉美 |
15.38 |
8.9 |
30.67 |
0.19 |
16 |
10.23 |
99.98 |
中东/非洲 |
3 |
|
|
|
1.71 |
0.58 |
6.1 |
北美 |
40.87 |
0.4 |
0.18 |
|
6.65 |
8.39 |
58.14 |
未分类 |
|
|
|
|
|
48.78 |
48.78 |
总计 |
254.83 |
23.07 |
34.22 |
70.91 |
57.08 |
82.92 |
575 |
表2 戊唑醇20 1 6年主要国家销售分布情况(按照国家划分,百万美元)
区域 |
谷物 |
水稻 |
大豆 |
油菜 |
其他果蔬 |
其他/非农用 |
总计 |
阿根廷 |
4.79 |
|
7.33 |
|
0.38 |
2.38 |
16.78 |
巴西 |
7.49 |
4.72 |
16.8 |
|
10.04 |
4.03 |
57.68 |
加拿大 |
33.66 |
|
|
|
|
1.43 |
35.09 |
中国 |
16.99 |
4.54 |
3.32 |
|
10.91 |
|
46.05 |
法国 |
25.14 |
|
2.17 |
2.17 |
1.7 |
0.88 |
32.11 |
德国 |
55.56 |
|
43.7 |
43.7 |
0.47 |
|
100.19 |
未分类 |
|
|
|
|
|
48.78 |
48.78 |
总计 |
254.83 |
23.07 |
34.22 |
70.91 |
57.08 |
82.92 |
575 |
戊唑醇的主要销售区域和主要作物:
(1)欧盟地区:销售额2.6254亿美元。主要分布于德国、法国、英国、俄罗斯和乌克兰的谷物作物上。
(2)北美地区:销售额0.5814亿美元。主要分布于美国和加拿大的谷物作物上。
(3)亚太地区:销售额0.9947亿美元。主要分布在中国、澳大利亚等国的谷物,泰国、中国、越南的水稻作物上。
(4)拉美地区:销售额0.9998亿美元。主要分布在巴西、阿根廷的大豆、水果蔬菜作物上(巴西戊唑醇属于登记最多的制剂产品);在大豆等主要作物上,戊唑醇并不是最占优势的品种,而是其他活性成分的混配组分;但是戊唑醇的优势在于在各个作物领域均有广泛的分布,从而带来整体巨大的销售额,这对于中国企业打入市场非常有利。
从作物分布来看,戊唑醇分布最大的作物板块如下:
(1)谷物:销售额2.5483亿美元。戊唑醇在主要的国家均有重要分布,其剂型多样性相对较低,主要以单剂剂型为主;推广渠道相对也较为单一;而且随着大量中国企业通过了欧洲的等同性登记,未来推广趋势较好。
(2)油菜:销售额0.7091亿美元。绝大部分分布于欧洲国家,在中欧国家和乌克兰为最大的油菜杀菌剂品种;但是目前乌克兰市场有所萎缩。
(3)水果蔬菜:主要分布于登记门槛较低的亚太国家和拉美国家,剂型多样性极高,基本都是混配制剂剂型,是目前值得国内企业推广的作物板块。
(4)大豆:主要分布于拉美,但是来自同类三唑类杀菌剂环丙唑醇、氟环唑等产品的竞争压力极大,主要市场参与者为仿制企业。此版块主要关注混配成分的推广情况。从登记趋势来看,各类新杀菌剂组分,无论是甲氧基丙烯酸酯类,还是琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂,都选择以戊唑醇作为混配组分,未来戊唑醇的生命力依然是旺盛的。
2.2 部分国家戊唑醇销售额和价格情况
表3 部分国家戊唑醇销售额和价格
国家 |
作物 |
主要剂型 |
2013年 |
2013年 |
2016年 |
2016年 |
德国 |
谷物 |
tebuconazole/prothioconazole (Bayer),tebuconazole单剂 (Syngenta, ADAMA) |
22.81 |
76.23 |
55.56 |
85.48 |
德国 |
油菜 |
tebuconazole/prothioconazole (Bayer), tebuconazole 250g/L EW |
27.13 |
95.63 |
43.70 |
93.17 |
捷克 |
油菜 |
tebuconazole/prothioconazole (Bayer), tebuconazole 250g/L EW (Bayer) |
8.04 |
134.97 |
6.08 |
99.36 |
俄罗斯 |
谷物 |
propiconazole 125 g/L+tebuconazole 125 g/L EC (俄罗斯当地企业August) |
20.84 |
60.11 |
18.99 |
72.46 |
乌克兰 |
谷物 |
spiroxamine/tebuconazole/triadimenol (Bayer) |
14.04 |
126.09 |
2.54 |
37.52 |
法国 |
谷物 |
tebuconazole/prothioconazole (Bayer) |
21.70 |
86.12 |
25.14 |
81.91 |
巴西 |
大豆 |
tebuconazole 240 g/L EC (仿制企业) |
15.77 |
49.85 |
16.8 |
43.78 |
澳大利亚 |
谷物 |
tebuconazole/prothioconazole (Bayer), tebuconazole 430 g/L SC |
12.80 |
56.01 |
7.11 |
32.10 |
加拿大 |
谷物 |
tebuconazole/proth/oconazole (Bayer) |
66.61 |
82.72 |
33.66 |
70.38 |
印尼 |
水稻 |
tebuconazole 250 g/L SC (Bayer)以及其他Bayer制剂产品 |
6.48 |
171.97 |
2.47 |
82.99 |
从价格情况可以发现以下趋势:
(1)仿制产品与拜耳公司的品牌产品存在巨大的价格差异。
(2)拜耳公司主要通过混配制剂的形式推广戊唑醇产品,尤其与丙硫菌唑的混配制剂,成为目前推动戊唑醇市场推广的核心要素。
(3)仿制企业的大量推广,对拜耳形成较大的冲击,迫使拜耳在近3年来逐步放弃仿制产品易于导入的区域,转而确保核心市场区域,如欧洲、拉美等区域。
3 戊唑醇原药合成情况
目前国内的戊唑醇工艺主要由以下几个工序构成:
(1)通过频呐酮和对氯苯甲醛合成4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮(简称“戊酮”)。
(2)戊酮环合得到环氧乙烷衍生物。
(3)环氧乙烷衍生物与三氮唑合成得到戊唑醇。
在以上反应工序中,戊酮是一个核心中间体,目前部分企业依赖外购,同时,戊酮合成的主要原料频呐酮和对氯苯甲醛,其市场价格波动较大,导致戊酮供应出现紧张。同时,目前由于环保压力,三氮唑的供应也出现紧张,多方面的原因促使戊唑醇原药价格较以往有所上升。
4 潜在市场登记方案简析
4.1 全球登记情况概述
目前戊唑醇原药登记的主要区域为:欧盟、加拿大、澳大利亚、巴西和其他拉美国家。上述国家可以同步进行制剂登记,同时,需要考虑制剂登记在周边国家的辐射推广效应。
4.2 原药登记情况分析
戊唑醇原药专利已经到期,合成专利也将到期,绝大部分企业已经开始进行海外登记工作。从原药登记的技术层面看,仿制企业需要关注两个重要问题。
(1)原药的等同性问题
目前大量国内企业已经通过等同性登记在阿根廷、澳大利亚、欧盟区域获得原药登记,等同性对比并不是特别棘手的问题。基本上,只要通过常规工艺能够解释的杂质,均可作为等同杂质对待,不必做特别的样品优化处理。
戊唑醇的杂质很典型,一般有以下几类:
(a)三氮唑异位取代杂质(不可避免,等同杂质);
(b)苯环脱氯杂质(来自对氯苯甲醛,等同杂质);
(c)戊酮残留(中间体,等同杂质);
(d)烯醇结构杂质(来自环氧乙烷衍生物,等同杂质)。
由于戊唑醇有效成分有2个顺反异构体,在全分析中,如何分离顺反异构体,并且准确定性定量,将是全分析的一个难点;目前拉美登记对顺反异构体拆分不作要求,但是欧盟对戊唑醇原药登记,有拆分有效成分异构体要求。
(2)数据补偿问题
对于欧盟而言,上一轮评审完成于2008年,而下一次原药评估将于2017年年底启动;目前大量国内企业均在欧盟通过等同性登记完成原药注册;部分为协助客户来源添加,部分为独立登记。在新一轮的评审中,需要考虑是否参与task force以延续戊唑醇的登记有效性。
美国市场戊唑醇原药登记较多,安道麦、富美实等公司均持有原药登记,而中国企业如果希望登记戊唑醇原药,由于之前已经通过数据补偿的企业较多,国内企业的登记成本相对较低,预计不会超过80万美元。
加拿大情况与美国类似,但是目前登记较为集中,国内企业需要寻找当地客户支持协作开展戊唑醇原药登记。
4.3 制剂登记情况分析
由于戊唑醇主要市场分布于美国和欧盟地区,国内企业直接参与当地制剂登记,需要提供大量的田间试验和残留数据,相对成本高,且难度较大。但在拉美、亚太国家,戊唑醇剂型较多,登记门槛相对较低。国内企业可以进行尝试,特别需要关注混剂的情况。
农药快讯, 2018 (3): 40-42.