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农业部2586号公告:《农药急性参考剂量制定指南》公布施行

更新时间:2018-01-30

    为规范农药残留标准制定工作,科学评价农药对人类健康的安全风险,农业部制定了《农药急性参考剂量制定指南》,经第二届国家农药残留标准审评委员会第三次全体会议审议通过,现予公布施行。

 

农药急性参考剂量制定指南

目的和范围

    为规范农药残留标准制定工作,科学评价农药对人类健康的安全风险,制定本指南。

 

    本指南适用于有阈值效应农药的急性参考剂量制定。

 

术语和定义

    (1)急性参考剂量(acute reference dose,ARfD)

    人类在24小时或更短时间内,通过膳食或饮水摄入某物质,而不产生可检测到的危害健康的估计量,以每千克体重可摄入的量表示,单位为mg/kg bw

 

    (2)未观察到有害作用剂量水平(no-observed-adverse-effect level,NOAEL)

在规定的试验条件下,用现有技术手段或检测指标,未能观察到与染毒有关的有害效应的受试物最高剂量或浓度。

 

    (3)观察到有害作用最低剂量水平(lowest-observed-adverse-effect level,LOAEL)

    在规定的试验条件下,用现有技术手段或检测指标,观察到与染毒有关的有害效应的受试物最低剂量或浓度。

 

    (4)基准剂量(benchmark dose,BMD)

    通过剂量-反应曲线获得的,与背景值相比,达到预先确定的有害效应发生率(通常为1%~10%)所对应的剂量。一般用95%可信限区间的下限值,即基准剂量可信下限(benchmark dose lower confidence limit,BMDL)。

 

    (5)不确定系数(uncertainty factor,UF)

    在制定农药急性参考剂量(ARfD)时,存在实验动物数据外推和数据质量等因素引起的不确定性,为了减少上述不确定性,一般将从实验动物毒性试验中得到的数据缩小一定的倍数得出ARfD,这种缩小的倍数即为不确定系数。

 

农药急性参考剂量制定程序

    (1)全面评价农药毒性

    制定ARfD应首先全面评价农药的毒性。一般根据提交的农药登记毒理学报告等资料,对农药的毒理学特征进行全面分析和评估,掌握农药的全部毒性信息。

 

    (2)判定是否需要制定ARfD

    符合以下条件之一的可以不制定ARfD:

 

    ——剂量达500 mg/kg时,没有出现急性染毒相关的毒性作用;

 

    ——单次经口染毒试验中,剂量达1,000 mg/kg时,没有出现染毒相关的死亡;

 

    ——急性染毒试验中,动物仅发生死亡,但是死亡的原因与人类暴露不相关。

 

    (3)制定ARfD

    在全面评价和分析农药的毒性特征后,如果认为应制定ARfD,可按以下步骤进行:

 

    确定NOAEL或BMDL

    ① 选择与急性暴露相关的终点。在全面评价毒性资料的基础上,选择与一次(或一天)染毒最相关的毒理学终点。常见的可能与制定ARfD有关的毒理学终点包括:临床体征变化、体重变化、摄食和饮水量变化、死亡、高铁血红蛋白症、神经毒性、致畸作用和发育毒性等。应尽量利用现有毒理学数据提供的相关信息,如在短期重复染毒试验中观察到的急性毒性作用,特别是试验开始阶段观察到的有关变化。

 

    ② 判定敏感终点。根据相关终点选择合适的试验,该试验中相关终点应进行充分的检查和评价,以判定与人最相关的最敏感终点。

 

    ③ 确定NOAEL。根据最敏感终点,确定相应的NOAEL,作为制订ARfD的基础。

 

    ④ 用BMDL代替NOAEL。如有合适的剂量-反应模型、或无法确定 NOAEL、或农药短期膳食暴露量与ARfD接近时,可用BMD方法来推导ARfD。一般用BMDL代替NOAEL。

 

    选择不确定系数

    在推导ARfD时,存在实验动物数据外推和数据质量等因素引起的不确定性,可采用不确定系数来减少上述不确定性。

 

    不确定系数一般为100,即将实验动物的数据外推到一般人群(种间差异)以及从一般人群推导到敏感人群(种内差异)时所采用的系数。种间差异系数和种内差异的系数分别为10。

 

    选择不确定系数时,除种间差异和种内差异外,还要考虑毒性资料的质量和可靠性以及有害效应的性质等因素,再结合具体情况和有关资料,对不确定系数进行适当的放大或缩小。如:当实验动物在不产生母体毒性的剂量而出现致畸作用时,通常增加10倍不确定系数;当有可靠资料,如可靠的人群资料时,可以根据实际情况对种间差异的不确定系数进行调整。

 

    选择不确定系数时,应针对每种农药的具体情况进行分析和评估,并充分利用专家的经验。虽然存在多个不确定性因素,甚至在数据严重不足的情况下,不确定系数最大一般也不超过1,000。推导ARfD过程中的不确定性来源及系数见表1。

 

表1  推导ARfD过程中的不确定性来源及系数

不确定性来源系数

系数

从实验动物外推到一般人群
包括:毒代动力学差异
毒效动力学差异

10(总计)
4
2.5

从一般人群外推到敏感人群
包括:毒代动力学差异
毒效动力学差异

10(总计)
3.16
3.16

从LOAEL到NOAEL10

10

出现严重毒性

10

试验数据不完整等

10

 

    计算ARfD

    确定NOAEL或BMDL后,再除以适当的不确定系数,即可得到ARfD。ARfD计算公式如下:

 

    ARfD=NOAEL/UF或ARfD=BMDL/UF

 

制定农药急性参考剂量应注意的有关问题

    (1)一般情况下,一种农药制定一个ARfD。在有些情况下,可能需要针对不同人群制定相应的ARfD,如一个针对普通人群,其他针对特殊人群(如儿童等敏感人群)。

 

    (2)某些情况下,可能还要针对作物中出现并且被包含在残留定义中,或在人体中出现但在毒理学动物试验中没有检测到的主要代谢物(如这些代谢物可能出现急性毒性,且与母体化合物的毒性特性不一致)制定相应的ARfD。

 

    (3)若按本指南推导出的ARfD低于已经制定的ADI,则应该考虑是否需要修订ADI。如果经过评价后认为没有理由修订ADI,则取ADI值作为ARfD值。

 

    (4)当所制定的ARfD比较保守,且经过短期膳食风险评估后认为存在健康风险,可考虑对ARfD进行精确化,如补充特定的急性染毒毒性试验等。

(来源:农业部)

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