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四氯虫酰胺和乙唑螨腈销售额超亿,其创始人李斌:畅谈我国农药创制

作者:沈阳中化农药化工研发有限公司 李斌 更新时间:2018-05-08

    在我国实施保护化合物的新专利法之前,沈阳化工研究院就建立了专门的新农药创制研究团队。而新农药创制工作,早在60年代就开始了。经过持续不懈的努力,目前已有9个创制品种上市,在业界产生了一定的影响。但同国外大公司的上市品种相比,销售额普遍不高,仅有氟吗啉、烯肟菌胺、四氯虫酰胺和乙唑螨腈的销售额达到了1,000万美元。尚没有国际影响力的创制品种。

 

    笔者的导师王大翔和柏再苏二位先生,曾在1998年著文,认为“以已有的农药为先导化合物,再加以创造性的新设计,创造出高生物活性的新农药,是一条很有实效的途径”。上述途径,也可以称为“模仿式创新”、“跟随式创新”或“me-too”。笔者所在团队采用此策略,发现了四氯虫酰胺和乙唑螨腈。两个品种在2017年的总销售额超过了1亿元人民币,取得了较好的经济效益。

  

    20年过去了,中国农药创新发展迅速,但与国外公司相比差距仍然很大。以笔者比较熟悉的前罗门哈斯公司为例,其合成实验室通风良好、四季恒温,实验台上有氮气、水蒸气、自来水、真空管道;化合物送样两周之内就可以在温室开展生物活性测试,并可以进行作用机制研究,在全球不同气候条件地区建立了多个田间试验基地;可以进行化合物的植物代谢、动物代谢研究;具有既懂化学、又懂法律的知识产权保护专家;具有全球市场登记、开发、销售的团队等。笔者所在的沈阳中化农药化工研发有限公司,可算是中国新农药创制各专业配套比较齐全的研究机构。但与20年前的罗门哈斯公司相比,在研究手段、研究水平、管理水平、创新文化等方面,差距还是巨大的。到目前为止,乃至未来的10年,王大翔和柏再苏二位先生的建议仍是符合实际的。中国的新农药创制工作,应脚踏实地,潜心研究,逐步实现从me-too到me-better的跨越。

 

    所谓me-too,一般包含两个含义:一是指研究方法,其基本思路是以文献报道的高生物活性化合物为基础,进行类似物合成,以发现更优的新农药;二是指通过me-too研究方法得到的不足够好的产品,即竞争力不强的产品(或可以年销售额不超过200万美元为标准)。me-better一般指通过me-too研究方法得到的比较好的、竞争力强的产品(或可以年销售额高于1,000万美元为标准)。

 

    通过跟踪专利文献和分析上市产品,发现me-too也是国际领先农药公司的重要研究方法。现以茚虫威、氯虫苯甲酰胺、氟唑菌苯胺、联苯吡菌胺、氟唑环菌胺和氟唑菌酰胺为例进行简要分析。

 

    杜邦公司的Lham研究组,经过系列的、深入的me-too研究,发现了茚虫威。其蓄积毒性远低于罗门哈斯公司前期报道的化合物RH-3421。茚虫威最终被开发成me-better产品(2015年销售额2亿美元)。

 

 

 

    Lham博士本人多次提到,其双酰胺类化合物的结构优化是在日本农药公司氟苯虫酰胺(即氟虫双酰胺)结构的基础上进行的。通过文献分析,笔者认为Lham研究组早期发现的化合物DP-12应属于me-too化合物或me-worse化合物。经过坚持不懈的先导优化,最终发现了me-better产品氯虫苯甲酰胺(2015年销售额14亿美元,平均年销售额8亿美元)。

 

 

 

    琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂持效期长、传导性好,是近几年发展迅速的杀菌剂类型。表1对部分品种的研发公司、结构式、专利申请情况进行介绍。

 

表1  琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂

 

 

    研究上述品种的专利申请、公开时间、结构的演变情况等,可知许多公司采取了me-too方法。拜耳公司氟唑菌苯胺的发现,可能同时借鉴了住友公司的呋吡菌胺和三井公司的吡噻菌胺;先正达氟唑环菌胺的结构中,仍可看到三井公司吡噻菌胺的影子;而巴斯夫公司2006年发现的氟唑菌酰胺,其结构与拜耳公司2003年发现的联苯吡菌胺极其相似。

 

    中国的农药合成工艺研究,经过60年的积累,在补上“三废”处理技术的短板后,目前已处于一流水平;进一步提高全球农药市场的登记、销售以及知识产权保护布局等方面的能力,会很快进入到一流水平。我国新农药创制已基本掌握了me-too方法。同领先公司相比,在此方面欠缺的是me-too研究的深度和广度。在创新驱动发展政策的支持下,研究人员耐心的创新研究,在未来10年内,将会有更多me-better产品上市。随着作用机制、动物代谢、植物代谢等研究平台的完善,在未来20年内,将会研发出全新作用机制、销售额超过1亿美元的新农药。

(来源:《中国农药》第三期)

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