3.1  三唑酰草胺的原药通式

    申请号CN98803793.9，申请日1998年2月26日，发明名称为1-取代-4-氨基甲酰基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物和除草剂。解决的技术问题是化合物对作物表现出非常低的植物毒性，对作物安全，选择性好，除草率可达100%。授权的权利要求为保护通式（I）所示的化合物，并对取代基A、R₁、R₂具体限定种类。

图2  式(I)的结构式

3.2  三唑酰草胺的制备方法

    申请号JP2002346246A，申请日2003年11月27日，发明名称为1-取代-4-氨基甲酰基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物的制备方法。CN98803793.9中的制备方法如果考虑到反应性，则有时必须使用例如作为有机溶剂的乙腈和作为脱盐酸剂的碳酸钾的组合，或同时起到溶剂和脱盐酸剂作用的吡啶这样的价格较高的有机溶剂和脱盐酸剂的组合。另外，有的有机溶剂和脱盐酸剂的组合导致反应速度减慢，即使反应进行有时也无法以令人满意的收率获得目的物。此外，对所得目的物进行精制时，在蒸除溶剂反应后有时必须再加入萃取溶剂。因此，有时导致操作复杂且成本提高，并不利于工业化生产。JP2002346246A解决的技术问题是提供简单和低成本、高产量、高品质的化合物的一锅法的制备方法。授权的权利要求为式（Ⅱ）表示的1-取代-4-氨基甲酰基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物的工业生产规模中的制备方法，其特征在于，使用芳香烃溶剂和脱盐酸剂，在选自季铵盐及鏻盐的至少1种相转移催化剂的存在下，使式（Ⅲ）表示的1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物与式（Ⅳ）表示的氨基甲酰氯类反应， 式（Ⅱ）中，X表示卤素原子或低级烷基，Y表示卤素原子，R表示低级烷基，n及m分别独立地表示0～5的整数，所述低级烷基表示碳数1～6的直链状或分支状的烷基，式（Ⅲ）中，X及n的定义与式（Ⅱ）相同，式（Ⅳ）中，Y、R及m的定义与式（Ⅱ）相同。

图3  式(Ⅱ)的结构式

图4  式(Ⅲ)的结构式

图5  式(Ⅳ)的结构式

    申请号CN201010258961.4，申请日2010年8月16日，发明名称为1-取代-4-氨基甲酰基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物的制备方法。JP2002346246A中的制备方法以工业生产规模制造作为目的物的1-取代-4-氨基甲酰基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物时，作为溶剂使用的水或反应副产的水的影响会使作为反应原料的氨基甲酰氯类或目的物分解的副反应严重，有时会导致目的物收率和纯度下降。另外，水的存在导致反应温度无法提高，有时会使反应速度减慢等影响增加。CN201010258961.4解决的技术问题能够更简便且低成本高收率地制造作为目的物的1-取代-4-氨基甲酰基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物的工业领域可使用的方法。授权的权利要求为式（V）表示的1-取代-4-氨基甲酰基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物的工业生产规模中的制备方法，其特征在于，在选自季铵盐及鏻盐的至少1种相转移催化剂的存在下，在芳香烃溶剂中使（a）式（Ⅵ）表示的1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物和（b）碱金属氢氧化物反应并同时将副产的水通过共沸蒸馏除去后，在所得反应混合物中加入式（Ⅶ）表示的氨基甲酰氯类使其反应，式（V）中，X表示卤素原子或低级烷基，Y表示卤素原子，R表示低级烷基，n及m分别独立地表示0～5的整数，所述低级烷基表示碳数1～6的直链状或分支状的烷基，式（Ⅵ）中，X及n的定义与上式（V）相同，式（Ⅶ）中，Y、R及m的定义与式（V）相同。

图6  式(V)的结构式

图7  式(Ⅵ)的结构式

图8  式(Ⅶ)的结构式

3.3  中间体的制备方法

    申请号CN01815631.2，申请日2001年7月30日，发明名称为制备芳基三唑啉酮的方法。解决的技术问题是通过使用更便宜的物质以更低的成本，可不使用卤素、次卤酸及它们的盐，在安全及温和的条件下以更低的成本，更简便地制备芳基三唑啉酮。授权的权利要求为：一种制备由通式（Ⅷ）表示的芳基三唑啉酮的方法：式（Ⅷ）中，X是卤原子或1～6个碳原子的低级烷基，n是0～5的整数，并且当n是不小于2的整数时，多个X可以相同或不同，所述方法包含以下步骤：在碱存在的条件下，用甲醛与由通式（Ⅸ）表示的芳基肼的盐酸盐反应而不使用催化剂，形成由通式（Ⅹ）表示的芳基腙；式（Ⅸ）中，X和n与通式（Ⅷ）中的相同，通过向反应液中添加氰酸的碱金属盐和酸而无需将由通式（X）表示的芳基腙从反应液中分离出来，使得氰酸的碱金属盐和酸与由通式（X）表示的芳基腙反应，形成由通式（Ⅺ）表示的芳基三唑烷酮：式（X）中，X和n与通式（Ⅷ）中的相同，在没有催化剂或者存在氧化催化剂的条件下，用选自次卤酸盐和氧的氧化剂对由通式（Ⅺ）表示的芳基三唑烷酮脱氢，而无需将由通式（Ⅺ）表示的芳基三唑烷酮从反应液中分离出来。

图9  式(Ⅷ)的结构式

图10  式(Ⅸ)的结构式

图11  式(X)的结构式

图12  式(Ⅺ)的结构式

    申请号CN200980102086.6，申请日2009年1月7日，发明名称为苯基三唑啉酮类的制造方法。解决的技术问题能够用价格更低的原料、更简单安全且低成本地以高收率制得高纯度的苯基三唑啉酮类的苯基三唑啉酮类的新的制造方法。授权的权利要求为通式（Ⅻ）表示的苯基三唑啉酮类的制造法，其特征在于，使通式（XⅢ）表示的苯胺类与亚硝酸盐类反应形成重氮鎓盐后，用亚硫酸盐类或亚硫酸氢盐类进行还原，然后通过水解形成通式（XⅣ）表示的苯基肼类，接着，在催化剂的存在下，在pH5～10的条件下使所得的苯基肼类（XⅣ）和甲醛反应，形成通式（XV）表示的甲醛-苯基腙类，然后，使该甲醛-苯基腙类（XV）与氰酸反应，形成通式（XⅥ）表示的苯基三唑烷酮类，接着，使该苯基三唑烷酮类（XⅥ）与选自次卤酸盐及氧的氧化剂在无催化剂条件下或氧化催化剂存在下反应后，用碱进行处理，对所述通式（XⅦ）表示的苯基三唑啉酮类进行纯化；以上各式中，X表示卤素原子、碳数1～6的低级烷基，n表示0～5的整数，n表示2以上的整数时，多个X可以相同也可以不同。

图13  式(Ⅻ)的结构式

图14  式(XⅢ)的结构式

图15  式(XⅣ)的结构式

图16  式(XV)的结构式

图17  式(XⅥ)的结构式

图18  式(XⅦ)的结构式

3.4  三唑酰草胺的复配组合物

    申请号JP2001072517A，申请日1999年9月9日，发明名称为水稻用除草剂组合物。未授权。由于日本专利制度将同一申请人的申请不视为抵触申请。19天后再次提交了申请，申请号JP2001097805A，申请日1999年9月28日，发明名称为水稻用除草剂组合物。解决的技术问题是组合物大大减少了对水稻植物的潜在化学伤害。授权的权利要求为：由以下通式（XⅧ）表示的化合物（其中X表示卤素原子，n表示1或2的整数）和药物缓解剂，其中水稻植物的安全剂是1-(α,α-二甲基苄基)-3-)对甲苯基)脲或S-1-甲基-1-苯乙基-哌啶-1-硫代甲酸酯。

图19  式(XⅧ)的结构式

    申请号JP2001014359A，申请日2001年1月23日，发明名称为水田用除草剂。解决的技术问题是提供增效除草组合物，降低水稻药害。公开的权利要求为：一种式（XⅨ），X和Y各自为卤素原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基，n和m各自是0或1～5的整数所示的除草性化合物A和与除草性化合物B的组合，除草性化合物B选自苯氧基酸、氨基甲酸酯、酰胺、脲、磺酰脲、嘧啶氧基苯甲酸酯、三嗪、二嗪、二唑、芳族羧酸、有机磷或其它有机除草活性化合物中的一种或多种。授权的权利要求为：一种式（XⅨ），X和Y各自为卤素原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基，n和m各自是1～2的整数所示的除草性化合物A和与除草性化合物B的组合水田除草剂，除草性化合物B选自MCPA-乙硫酯、乙氧嘧磺隆、苄草唑、环丙嘧磺隆、环戊噁草酮，其中1重量份的化合物A，对应的MCPA-硫乙基化合物0.5～80重量份，乙氧嘧磺隆0.01～2重量份，苄草唑2～80重量份，环丙嘧磺隆0.01～2重量份，环戊噁草酮0.1～80重量份。

图20  式(XⅨ)的结构式

    申请号JP2007013999A，申请日2007年1月24日，发明名称为水田用除草剂。解决的技术问题是提供增效除草组合物。授权的权利要求为：一般式（XⅨ），式中，X和Y可以相同或不同，表示卤素原子、低级C1～5烷基、低级卤代C1～5烷基、低级C1～5烷氧基或低级卤代C1～5烷氧基，n和m分别独立地表示0或1～5 表示的一个整数，所示的除草三唑啉酮化合物（V），和除草性化合物群（W），选自环酯草醚、pyrimisulfan、嘧苯胺磺隆、硝磺草酮、双唑草腈、苯嘧磺草胺、丙炔噁草酮、噁唑酰草胺中的一种或一种以上，作为水田用除草剂。

    申请号JP2007176821A，申请日2007年7月5日，发明名称为水田除草剂和稻田除草方法。解决的技术问题是提供增效除草组合物和降低水稻药害。授权的权利要求为：式（XX）所示化合物与苄嘧磺隆、溴丁酰草胺、苯并双环酮、四唑嘧磺隆中的至少一种以上作为有效成分的水田用除草剂。

图21  式(XX)的结构式

    申请号JP2007293970A，申请日2007年11月13日，发明名称为除草剂。解决的技术问题是可以长期完全防治杂草的广泛种植，可以在作物播种后或作物生长期使用。除草组合物不会对作物产生药物诱导的损害。公开的权利要求为：式（XX）所示的化合物和其它多种具体的除草剂组合作为有效成分对田间、草坪草和非农土地中的杂草的防治用途。未授权。

3.5  三唑酰草胺的使用方法

    申请号JP2006310683A，申请日2006年11月16日，发明名称为稻茬直播栽培的除草方法。解决的技术问题是提供一种安全性高的除草方法，即使在水稻直播后的播种后，水稻的除草效果也很高，不会对水稻造成损害。公开的权利要求为：水稻的直播栽培方法，包含通式（XⅨ）所示的除草三唑啉酮化合物（X和Y可以相同或不同，为卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基，n和m为0或1～5的整数）作为有效成分施用于水稻的直接播种栽培。施用时间优选从水稻直接播种后至水稻的3叶期，更优选从水稻的0.5叶期至水稻的2.5叶期。未授权。

3.6  三唑酰草胺的制剂

    申请号JP2001345687A，申请日2001年11月12日，发明名称为农药粒剂。解决的技术问题是颗粒迅速有效地释放化学成分。公开的权利要求为：农药粒剂，其特征在于，由平均粒径为5微米以下的式（XⅪ）所示的三唑啉酮型除草有效成分、表面活性剂和载体组成，其中，X可以相同或不同，分别表示卤素原子，n表示1～5的整数。未授权。

图22  式(XⅪ)的结构式

    申请号JP2001349804A，申请日2001年11月15日，发明名称为水性悬浮农药制剂。解决的技术问题是农药配方稳定，除草效果好。公开的权利要求为：一种水性悬浮制剂，其特征在于，含有平均粒径为0.1～5微米的式（XⅪ）所示的三唑啉酮型除草有效成分、表面活性剂和水，其中，X可以相同或不同，分别表示卤素原子，n表示1～5的整数。未授权。

    申请号JP2001349776A，申请日2001年11月15日，发明名称为水性悬浮农药制剂。解决的技术问题是化学药剂在分散过程中不粘附在水稻上，不会造成任何药物损害。公开的权利要求为：一种水性悬浮制剂，其特征在于，由平均粒径为0.1～5微米的式（XⅪ）所示的三唑啉酮型除草有效成分、保护胶体剂和水组成，其中，X可以相同或不同，分别表示卤素原子，n表示1～5的整数。未授权。

    申请号JP2001385854A，申请日2001年12月19日，发明名称为水性悬浮农药制剂。解决的技术问题是漂浮的农药均匀分散在稻田中，具有极好的除草效果，有效地节省了劳动力。公开的权利要求为：一种水漂浮农用化学品配制剂，其特征在于，包含平均粒径为0.1～5微米的式（XⅪ）所示的三唑啉酮型除草有效成分、表面活性剂和固体载体，其中，X可以相同或不同，分别表示卤素原子，n表示1～5的整数。未授权。

    申请号JP2010267755A，申请日2010年11月30日，发明名称为水面漂浮性除草制剂。解决的技术问题是在将水面漂浮性除草制剂分散到水田之后，除草有效成分短时间内释放，能够节省劳动力，显示优异的除草效果和扩散性，并且包装有水溶性聚合物膜的制剂有助于操作的安全性，处理简单，且节省成本。授权的权利要求为水面漂浮除草制剂，其特征在于，包含（a）除草有效成分，（b）式R-O-(CH₂CH₂O)_n-H（1）的聚氧乙烯烷基醚，（c）烷基萘磺酸钠，包括异丙基萘磺酸钠，萘磺酸二异丙酯钠和/或萘磺酸三异丙酯钠，（d）沸点为277～353℃的异链烷烃，（e）水面漂浮中空体并呈粉末状，颗粒状或片状。

    申请号JP2012096502A，2012年4月20日，发明名称为包含三唑酰草胺的颗粒组合物。解决的技术问题是为了使含有三唑酰草胺的颗粒剂，在颗粒散开后立即从颗粒中释放三唑酰草胺，从而即使在由于颗粒不均匀散布而施用量低于规定量的时候，颗粒也表现出优异的除草效果。授权的权利要求为：三唑酰草胺，在100重量份制剂中，含有0.01～10重量份的阴离子表面活性剂和水，其中将所得产物的平均粒径调节至1.0 μm以下，将湿式粉碎得到的粉碎液与粘合剂和固体载体混合而成的造粒物。阴离子表面活性剂选自β-萘磺酸、福尔马林缩合物盐、多元羧酸盐或月桂基硫酸盐。固体载体选自粘土、碳酸钙、硅藻土或珠光体研磨材料。粘合剂选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或糊精。

    申请号JP2012113962A，2012日5月18日，发明名称为除草水性悬浮制剂。解决的技术问题是含水悬浮液制剂减少药物对水稻的损害。公开的权利要求为：含水悬浮液制剂，其特征在于，包含三唑酰草胺作为有效成分、羧甲基纤维素（0.5%重量以上），尿素（0.05%～5.0%重量）和水（0.05%重量）。未授权。

4  对我国农药企业的启示

4.1  对比例展现效果

    在撰写的专利申请文件（说明书）中都有非常明确的对比例，突出本发明所要解决的技术问题以及达到的优异的技术效果。例如CN98803793.9中使用的对比化合物A是在日本专利申请JPS6212767A中的1-苯基-4-(N-异丙基-N-苯基氨基甲酰基)-四唑啉-5-酮化合物。JP2002346246A中使用的对比例是CN98803793.9中的制备方法。CN201010258961.4中使用的对比例是JP2002346246A中的制备方法。对于复配组合物专利，采用的是复配组合物与单剂的防效对比；对于制剂专利，采用的是基于权利要求的技术特征的部分改变作为对比例，比如改变有效成分的粒径大小，省略助剂的方式等，比较制剂整体的防效和药害的效果。

4.2  马库什通式结构隐藏具体化合物

    专利布局第1阶段三唑酰草胺的原药化合物主要以马库什通式化合物表示，专利布局的第2阶段申请复配组合物时才首次以三唑酰草胺的具体化学结构的方式表示。采用这种专利申请文件的撰写方式，可以有效地将未来待商业化的化合物隐藏在通式结构中，使竞争对手不能够轻易地察觉未来商业化的化合物的具体结构，迷惑对手的同时，为自身的专利布局赢得时间。

4.3  上位概念保护下位概念

    三唑酰草胺复配组合物中的另一种有效成分的种类，专利布局第1阶段申请的时候先使用上位概念的统称，第2阶段申请的时候再使用具体的除草剂种类，形成进一步的选择发明。例如JP2001014359A中的权利要求中使用了多个上位概念的统称限定除草剂的种类，而JP2007293970A中的权利要求中却罗列多种具体的除草剂种类，以达到通过申请文件公开技术方案的效果。

4.4  优先权延长保护期

    对于重要的专利申请采取要求优先权的方式，争取相对更长久的保护时间。例如CN98803793.9的优先权日是1997年2月26日，而申请日是1998年2月26日。CN01815631.2的优先权日分别是2000年8月8日和2001年6月26日，而申请日是2001年7月30日。JP2002346246的优先权日是2002年11月28日，而申请日是2003年11月27日。CN200980102086.6的优先权日是2008年1月10日，而申请日是2009年1月7日。CN201010258961.4的优先权日是2010年5月18日，申请日是2010年8月16日。而其它的相关专利都没有采用要求优先权的方式。

4.5  重点专利同族保护

    利用专利合作条约，对于非常重要的专利申请了多个国家或地区的同族专利。例如CN98803793.9的同族专利包括EP0974587B1、US19990367822A、JP53751698T、DE69839392A、KR1019997007798、AU6117498A、BR9808617A、ES98905678T。CN01815631.2的同族专利包括JP2001193655A。CN200980102086.6的同族专利包括JP2009548939A、TW98100577A。CN201010258961.4的同族专利包括JP2010114096A、TW99123766A。

4.6  在先专利防御公开策略

    在先专利公开的技术方案，会影响后续专利申请的创造性，不管是在先专利申请人或其它人，根据专利申请布局策略，抢占外围专利申请，均会受到在先专利公开的影响而不能获得授权。例如2001年申请的4件制剂专利和2006年申请的使用方法专利，均受原药专利的影响而未授权。

5  小结

    北兴化学工业株式会社对三唑酰草胺在日本进行了非常全面的专利布局，基本涵盖了农药研发涉及的所有专利保护客体种类。但是在中国只申请了三唑酰草胺原药化合物专利、中间体制备方法专利和化合物的制备方法等3件专利。我国农药企业如果想要研究开发该化合物，应当从研发新的制备方法的角度，规避中间体的制备方法和化合物的制备方法的专利，同时可以参考三唑酰草胺的复配组合物专利和制剂专利研发新产品。

农药快讯, 2018 (8): 37-41.