大量实践证明“中间体衍生化法”可大幅提高新农药创制的成功率。从“中间体衍生化法”的角度对杀虫剂flupyrimin的创制经纬进行分析，具体说明新农药创制过程中选择和利用合适中间体的重要性，也进一步说明了“中间体衍生化法”具有普适性。

1  杀虫剂flupyrimin

　　Flupyrimin为日本明治制果药业株式会社(MeijiSeika Pharma Co.，Ltd.)开发的新烟碱类杀虫剂，开发代号ME5382，IUPAC化学名称：N-[(E)-1-(6-氯-3-吡啶甲基)吡啶-2(1H)-亚基]-2,2,2-三氟乙酰胺，CAS化学名称：[N(E)]-N-[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2(1H)-吡啶亚基]-2,2,2-三氟乙酰胺。CAS登录号：1689566-03-7。该药剂作用于烟碱乙酰胆碱受体，具有对抗吡虫啉水稻害虫防效高以及对传粉昆虫安全等生物学特性，预计2020年上市，结构式如图1。

图1  Flupyrimin结构式

　　Flupyrimin能有效防治水稻田的主要害虫，如稻飞虱和螟虫，还能控制对现有农药产生抗性害虫的群体数量。仅施用1次，便能防治水稻种植早期的螟虫以及中晚期的稻飞虱。此外，flupyrimin亦是目前鲜有对授粉昆虫无害的农药，对蜜蜂的毒性较低。Flupyrimin已在日本申请登记，主要用于水稻和非作物领域，在日本和境外进行市场开发。2018年3月，日本明治制果药业株式会社同爱利思达签署合作协议，允许爱利思达独家开发和销售此产品。

2  Flupyrimin的创制经纬

2.1  新烟碱类化合物flupyrimin的设计思路

　　自1991年第1个商品化的新烟碱类杀虫剂吡虫啉问世以来，各大公司相继开发出数十种新烟碱类杀虫剂，新烟碱类杀虫剂就此得到了飞速发展，是过去30多年最重要的合成农药之一，是目前防治粉虱、飞虱和蚜虫等刺吸式口器害虫最有效的一类药剂，同时也是抗性治理领域的重要工具。然而近年来，许多新烟碱类产品具有“高蜂毒”风险，尤其在欧洲地区，随着吡虫啉、噻虫嗪和噻虫胺禁限用管理措施接连出台，巴西、加拿大等国纷纷加盟，中国也已开展再评价工作。新烟碱类杀虫剂市场屡遭重创。针对烟碱乙酰胆碱受体这一重要靶标，开发低蜂毒的产品，成为农药研发企业迫切研究的新课题。

　　在10余个已商品化品种的新烟碱类化合物中有8个化合物的关键中间体是以2-氯-5-氯甲基吡啶合成。从“中间体衍生化法”角度来说，这些关键中间体经“衍生法”或“替换法”得到了不同的新烟碱类化合物（图2）。它们分别为吡虫啉（imidacloprid，拜耳和日本特殊农药株式会社）、啶虫脒（acetamiprid，日本曹达）、噻虫啉（thiacloprid，拜耳）、烯啶虫胺［nitenpyram，日本武田（现住友化学）］、哌虫啶（开发代号IPP-44，华东理工大学）、戊吡虫胍（guadipyr，中国农业大学）、氟吡喃酮（flupyradifurone，拜耳）和环氧虫啶（cycloxaprid，华东理工大学与上海生农生化制品股份有限公司）。可见2-氯-5-氯甲基吡啶是合成这一类化合物的关键中间体之一，也是这一类农药分子中最具杀虫活性的结构片段。因此明治制果药业在噻虫啉结构基础上，保留主体结构不变，利用“替换法”将氰基替换为烷氧基或烷酰基设计合成了通式化合物1和2（图3）。

图2  以2-氯-5-氯甲基吡啶为中间体的新烟碱类杀虫剂

图3  化合物flupyrimin的设计思路

　　通式1化合物具有较好的杀虫活性，其中化合物1-1、1-2、1-3在100 mg/L下对桃蚜、葱蓟马、小菜蛾，在10 mg/L下对血蜱均有较好防效。通式2在对N上的烷酰基进行大量的结构修饰的同时，又扩展了杀虫谱进行化合物筛选。发现该类化合物也对动物寄生性害虫、卫生害虫防效优异，尤其是化合物2-1在低剂量下对淡色库蚊、家蝇防效非常好。更进一步，明治制果药业利用“衍生法”和“替换法”将四氢噻唑环开环或在保留通式2烷酰基的基础上将四氢噻唑环替换为吡啶（酮）亚胺环，设计合成了如通式3的化合物，其中化合物3-1在20 mg/L下对棉蚜、100 mg/L下对小菜蛾、200 mg/L下对长角血蜱、500 mg/L下对斜纹夜蛾均显示80%以上的杀虫活性，但是对具有抗药性的灰飞虱、褐飞虱的杀虫活性表现不理想。而通式3-2的系列化合物对抗药性害虫活性优异，进而以化合物3-2作为先导化合物，再经优化研究，最终发现杀虫剂flupyrimin。

2.2  Flupyrimin的优化研究及发现

　　明治制果药业以3-2为先导化合物进行优化研究，首先固定X为CF₃设计了如通式Ⅰ（图4）的化合物结构，即化合物F01～F08。通式中Ar部分为2-氯-5-吡啶基或2-氯-5-噻唑基，同时对右侧吡啶环也进行了4、5位的卤素单取代，从表1活性结果可以看出，噻唑基团并没有带来活性的改善，因此放弃对噻唑环的进一步研究。固定Ar部分为2-氯-5-吡啶基，X为CF₃，将甲基和F引入右侧吡啶环，设计了通式Ⅱ（图3）结构，即化合物F09～F13。从表2可以看出这些化合物活性也并不理想。

图4  通式Ⅰ、Ⅱ结构式

表1  通式Ⅰ化合物的活性

注：杀虫活性大于80%标记1，小于80%标记0

表2  通式Ⅱ化合物的活性

　　化合物通式Ⅲ（图４）为固定X=CF₃，Y=H，Ar为无取代基(F14)，单取代(F16、17、19)，或双取代(F15、18)的5-吡啶基，其中含有F取代的化合物F15、17对小菜蛾、斜纹夜蛾、棉蚜、西花蓟马的防效优异，但对抗性灰飞虱、抗性褐飞虱活性表现不理想，见表3。最后，固定Ar为2-氯-5-吡啶基，Y为H，对X进行结构修饰设计了如通式Ⅳ（图5）的化合物F20～F28，从表4活性结果看出，这些化合物虽较通式Ⅲ化合物活性稍有提高，但是对抗性害虫也没有表现出更优异的活性。

图5  通式Ⅲ、Ⅳ结构式

表3  通式Ⅲ化合物的结构

注：杀虫活性大于80%标记1，小于80%标记0

表4  通式Ⅳ化合物的结构

注：杀虫活性大于80%标记1，小于80%标记0

　　明治制果药业还优选了化合物F01、F15、F16、F19、F23、F24、F27进行抗性灰飞虱和抗性褐飞虱的杀虫活性研究，结果见表5。可以看出化合物F01表现出了在低剂量下也对抗性害虫优异的活性，并且在对传粉昆虫的急性毒性试验中与吡虫啉相比表现出较高的安全性，见表6。因此选择F01进行开发。

表5  优选化合物对抗性害虫的生测(%) 

表6  Flupyrimin(F01)与吡虫啉对传粉昆虫成虫的急性毒性比较

3  结语与展望

　　杀虫剂flupyrimin的开发从“中间体衍生化法”的角度来分析是利用了“替换法”和“衍生法”，既可单独使用，也可以同时或交替使用。通过选用便宜易得、安全环保的原料(中间体)并采用易于工业化的化学反应，提高“高效低毒、环境友好、性价比优势突出”候选化合物的发现几率，同时通过使用“中间体衍生化法”发现的化合物可较容易地突破已有专利保护，发明性能更优的产品，大幅提高新农药创制的效率与成功率，缩短研发周期，降低研发成本。随着作者团队的不断努力，相信“中间体衍生化法”会更进一步完善，也会得到更广泛的应用，进而更好地为新农药创制和农业可持续发展服务。      （来源：《农药》2020年第5期）

农药快讯, 2020 (12): 19-21.