农药快讯:2020年第16期
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新农药创制的热点——吡唑类农药合成研究新进展(下)
更新时间:2020-09-14 点击量:426

吡唑类杀菌剂

  吡唑类化合物作为杀菌剂的种类较少,主要分为硫代磷酸酯类、芳基吡唑类和酰胺吡唑类三类杀菌剂。

 

3.1  硫代磷酸酯类杀菌剂

  硫代磷酸酯杀菌剂主要为有机磷农药,药物利用率普遍较低,易挥发散失到空气中或流入水体,通过沉降或聚集在土壤中,污染农畜渔果产品,并通过食物链的富集作用转移到人体,对人体产生积累性中毒。近年来对硫代磷酸酯杀菌剂的研究开展较少,在此不再进行叙述。

 

3.2  芳基吡唑类杀菌剂

  芳基吡唑类化合物大多属于甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂,其中代表性品种是吡唑醚菌酯和住友化学开发的新杀菌剂metyltetraprole。作用机制是通过作用细胞色素b的Qo中心,阻止电子在细胞色素b到细胞色素c之间的电子传递,阻碍ATP的合成而影响真菌的能量循环,从而抑制其线粒体呼吸而发挥抑菌作用。

 

  吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)由德国巴斯夫公司研发上市,能防治由子囊纲、担子菌纲、半知菌类和卵菌纲等几乎所有类型的真菌病原体引起的植物病害,同时它又是一种激素型杀菌剂,能使作物吸收更多的氮元素,促进作物的生长。李清等提出制备吡唑醚菌酯的路线,以邻硝基甲苯为原料,经过还原、酰化、烷基化、溴化后再与1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇反应生成目标化合物吡唑醚菌酯,路线见图9。

 

 

图 9  吡唑醚菌酯合成路线


  Metyltetraprole由日本住友公司研发,用于防治壳针孢属引起的病害。反应以1,2-二甲基-3-硝基苯为原料,经氧化得2-(甲氧甲基)-1-甲基-3-硝基苯,所得产物经过还原得2-(甲氧甲基)-3-甲基苯胺,所得苯胺产物在光气作用下生成异氰酸酯,在叠氮化钠作用下发生环化反应得到产物1-(2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮,环化产物在硫酸二酯的参与下发生甲基化反应,得到1-(2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基)-4-甲基-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮,甲基化产物与氢溴酸发生溴代反应,溴代产物与1-(4-氯苯基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮反应得到产物metyltetraprole,路线见图10。

 

 

图 10  Metyltetraprole合成路线


3.3  酰胺吡唑类杀菌剂

  吡唑酰胺类杀菌剂为琥珀酸脱氢酶(SDH)抑制剂,主要作用于呼吸链电子传递复合体Ⅱ,阻断能量代谢,使病原菌的生长受到抑制,导致其死亡。

 

  其代表性药物有氟唑环菌胺(sedaxane)、苯并烯氟菌唑(benzovidiflupyr)、联苯吡菌胺(bixafen)、isoflucypram、氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)、氟茚唑菌胺(fluindapyr)、pyrapropoyne、吡噻菌胺(penthiopyrad)等。这类含氟化合物在细胞中普遍具有稳定性好、代谢快、脂溶性高的特点。

 

  2017年,Wassmann等提出氟唑环菌胺的制备路线,以二甲胺、(E)-1,1,1-三氯-4-甲氧基-3-烯-2-酮为初始原料,反应得到(E)-1,1,1-三氯-4-(甲氨基)-3-烯-2-酮。在硫酸氢钠存在下,与2,2-二氟乙酰氯发生酰化反应,得到(Z)-1,1,1-三氯-3-((二甲氨基)亚甲基)-5,5-二氟戊烷-2,4-二酮,再与(E)-1-亚苄基-2-甲基肼发生关环反应,得到的关环产物与1-([1,1′-二(环丙烷)])-2-苯胺反应即可得到氟唑环菌胺,反应路线见图11。

 

 

图 11  氟唑环菌胺合成路线


  苯并烯氟菌唑是由先正达公司开发的吡唑酰胺类杀菌剂,该化合物对小麦白粉病和玉米小斑病有特效,可以和多种杀菌剂复配使用。

 

  2017年姜正金等提出制备苯并烯氟菌唑的合成路线,以2-氨基-6-硝基苯甲酸、1,3-环戊二烯为原料通过狄尔斯-阿尔德反应,得到5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基萘,在间氯过氧苯甲酸氧化下得到[2,3]-环氧-5-硝基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘,再通过氢溴酸溴代、氢气还原,得到5-氨基1,2,3,4-四氢-1,4-甲基萘-9-醇,接着与邻苯二甲酸酐反应得到2-(9-羟基-1,2,3,4-四氢-1,4-甲萘-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮,然后羟基经氧化得羰基,在三苯基磷催化下进行氯代反应,然后在水合肼作用下去除保护基团,得到中间体9-(二氯甲烯基)-1,2,3,4-四氢-5-氨基萘,将其与3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-酰氯进行酰化反应,得到产物苯并烯氟菌唑,路线见图12。

 

 

图 12  苯并烯氟菌唑合成路线


  联苯吡菌胺是目前发展最迅速的一类吡唑酰胺类化合物,对人、畜安全。联苯吡菌胺为内吸、广谱杀菌剂,主要用于防治叶枯病、锈病等植物病害,同时可以增强植物的抗逆性,提高作物产量。

 

  2019年,Jaunzems提出了联苯吡菌胺制备路线,以(E)-1,1,1-三氯-4-乙氧基3-丁烯-2-酮为起始原料,与二甲胺反应得到(E)-1,1,1-三氯-4-(二甲基氨基)-3-烯-2-酮,所得烯胺在碱性条件下与2,2-二氟乙酰氯发生酰化反应,生成(Z)-1,1,1-三氯-3-((二甲氨基)亚甲基)-5,5-二氟戊烷-2,4-二酮再与(E)-1-亚苄基-2-甲基肼发生取代反应,之后在浓硫酸的作用下发生关环反应生成吡唑环产物,经水解、酰化反应得到联苯吡菌胺,路线见图13。2017年,Wassmann、Britton等提出联苯吡菌胺制备路线与氟唑环菌胺的制备路线相似,只有最后一步酰化反应所需的胺基中间体不同,在此不再赘述。

 

  Isoflucypram是由拜耳公司开发的吡唑酰胺类杀菌剂,该化合物对菌核病表现出良好的杀菌活性,特别是抗核盘菌。Ceciliano、Dahmen、Coqueron等提出了相似的isoflucypram路线,以环丙烷胺、5-氯-2-异丙基苯甲醛为中间体,卤代物与胺基反应得N-(2-异丙基-5-甲基苄基)环丙烷胺,所得仲胺中间体与3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-酰氯反应即得产品,路线见图14。


 

图 13  联苯吡菌胺合成路线

 

图 14  Isoflucypram合成路线


  氟唑菌酰胺是由巴斯夫公司开发的羧酰胺类杀菌剂,是近几年发展迅速的优异杀菌剂,该化合物具有广谱、高效的优点,可以通过处理种子和叶面来防治谷物、果树、蔬菜等作物的主要病害,对由白粉菌、丝核菌、核腔菌引发的病害有较好的防治效果。

 

  Heinrich等提出了相似的氟唑菌酰胺制备路线,以(E)-2-(2-硝基乙烯基)呋喃、2-(二氮烯基)乙腈为初始原料在碳酸铯催化下发生关环反应,再通过氢化铝还原氰基得到羰基,在N,N-二乙基-1,1,1-三氟甲基胺亲电进攻下得到3-(二氟甲基)-4-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑,在高碘化钠氧化下将呋喃基团被氧化成羧基,通过五氯化磷发生氯代反应,所得氯代物与3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-3-胺反应即得产物氟唑菌酰胺,路线见图15。

 

 

图 15  氟唑菌酰胺合成路线


  氟茚唑菌胺(Fluindapyr)是由意赛格公司和美国富美实公司联合开发的吡唑甲酰胺类杀菌剂。可用于大豆、谷物、甘蔗等多种作物,而且对作物具有增产的效果。Bellandi等提出氟茚唑菌胺制备路线,以对氟苯胺为起始原料,在氟硼酸作用下与丙酮发生环化反应,得到产物6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉,所得产物通过催化氢化还原为6-氟-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉,还原产物中的亚氨基与醋酸酐发生酰化反应,生成1-(6-氟-2,2,4-三甲基-3,4-二氢喹啉)乙酮,该产物在硫酸催化下发生重排反应,通过氢氧化钠调节pH值,得到中间体游离胺,所得游离胺与3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-酰氯发生酰化反应,得到产品氟茚唑菌胺,路线见图16。

 

  Pyrapropoyne是由日本日产化学工业株式会社开发的吡唑甲酰胺类杀菌剂,可用于防治由灰葡萄孢菌引起的园艺植物灰霉病以及草莓果腐病。Iwasa等提出pyrapropoyne的制备路线:以3,5-二氯吡啶腈、乙炔基环丙烷为中间体,三乙胺为缚酸剂,在碘化亚铜、三苯基膦、氯化钯催化下发生偶联反应得3-氯-5-(环丙基炔基)吡啶腈;在格氏试剂参与下,由吡啶腈得到吡啶乙酮。然后通过溴代反应所得中间体进攻异丙氧基氨基甲酸叔丁酯,得到(Z)-1-(3-氯-5-(环丙基炔基)吡啶-1-酮氧异丙基肟,然后与邻苯二甲酰胺反应得到(Z)-2-(2-(3-氯-5-(环丙基炔基)吡啶)-2-(异丙氧基亚胺基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮,在水合肼的还原下得到伯胺中间体,最后在草酰氯参与下与3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸发生酰化反应,得到产品pyrapropoyne,路线见图17。

 

 

图 16  氟茚唑菌胺合成路线

 

 

图 17  Pyrapropoyne合成路线


  吡噻菌胺由日本三井化学公司所研发,作用于琥珀酸脱氢酶,通过影响致病菌线粒体呼吸链的电子传递,阻碍其能量代谢,抑制病原菌的生长,最终真菌死亡,从而达到防治目的。吡噻菌胺对锈病、白粉病、菌核病、灰霉病和苹果黑星病等均显示出很好的杀菌活性,杀菌谱广,且与其他杀菌剂无交互抗性。Chen等提出制备吡噻菌胺的路线:以三氟甲基乙胺和(E)-3-硝基丙烯酸乙酯为原料,通过关环反应得到重要中间体3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯,与碘甲烷反应得到甲基化中间体,再与2-(4-甲基戊烷基)噻吩-3-胺和五氯化磷在哌啶催化下进行酰化反应得到吡噻菌胺,路线见图18。

 

  氟唑菌苯胺主要用于种子处理,对多种植物病原真菌具有良好活性。2018年,Levchenko等提出氟唑菌苯胺的制备路线,以1,3-二甲基吡唑为初始原料,经溴代得4-溴-5-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑,在二氧化碳和丁基锂的参与下得到5-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸,最终与2-(2,3-二甲基丁基)苯胺经酰化反应得到氟唑菌苯胺,路线见图19。

 

 

图 18  吡噻菌胺合成路线

 

 

图 19  氟唑菌苯胺合成路线


结语

  新农药开发与创制是关系到农业生产健康发展和环境生态可持续发展的重要环节,在当前农药产业绿色发展的新形势下,进行自主知识产权农药新品种的创制具有重要的现实意义。吡唑类农药以其高活、性、高选择性、低毒性,与绿色农药发展的要求相适应,而且吡唑母环中1,3,4,5-4个位置均可以进行取代和官能团转换。综上所述,基于吡唑类结构的新型农药创制和生产工艺路线的创新仍有巨大的潜力和发展空间。     (来源:《农药》2020年第6期)

 

农药快讯, 2020 (16): 29-32.


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