魏凯伦1，石瑞静1，姜 林1,2，苗成霞1,2，李 映1,2
(1.山东农业大学化学与材料科学学院；2.山东省食品安全分析与检测工程技术研究中心)
几丁质是自然界中含量仅次于纤维素的天然生物多糖，在真菌细胞壁及昆虫表皮中分别以几丁-多糖和几丁-蛋白质复合体存在，而不存在于哺乳动物与植物中。苯甲酰基脲类化合物以几丁质为靶标，具有高效、低毒及对环境友好等优点，是害虫综合治理的有效工具。此类化合物商品化品种大多为昆虫生长调节剂，如除虫脲和灭幼脲，但也有化合物表现出优良的杀菌活性。凌云等将四氢呋喃环和核苷结构等活性基团引入苯甲酰基脲中，所合成的化合物表现出显著的杀菌活性及一定的杀虫活性，化合物1（图1）对芦笋茎枯菌的抑制活性与对照药剂接近，化合物2（图1）对棉铃虫的抑制活性与对照药剂相当。Zhang等将二氟甲基取代吡唑与脲类化合物拼接，所得部分化合物3（图1）对多种植物病原菌的抑制活性高于对照药剂。
图 1 具有广泛生物活性的苯甲酰基脲类衍生物
同时，含氮杂环类化合物由于结构的多样性、良好的反应活性和生物活性，受到人们的广泛关注。本课题组合成的含苯并咪唑、异噁唑、嘧啶环的苯甲酰基脲或硫脲类化合物，表现出了较好的杀菌、除草及杀虫活性。其中，化合物4（图2）不仅显示较好的杀菌活性，还具有优异的昆虫生长调节活性。三唑并嘧啶类化合物同时具有三唑和嘧啶活性结构单元，生物活性广泛，如除草、杀虫、抗菌、抗病毒、抗癌和拮抗，在农药、医药等领域均有十分重要的应用。鲍小平等设计的含三唑并嘧啶的醚类化合物5（图2）对小麦赤霉菌和黄瓜灰霉菌有很好的抑制作用；Jannet等合成的稠环三唑并嘧啶类衍生物6（图2）具有优良的杀菌活性。
图 2 含氮杂环药物的结构
1 化合物的合成
本工作以几丁质为靶标，通过活性亚结构拼接，以4,7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶胺(6)取代苯胺部分，对苯甲酰基脲类化合物进行结构修饰。并通过生物等排取代，以S原子等排取代O原子，设计了含[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的脲类及硫脲类化合物（图3）。合成了17种结构新颖的N-(取代苯甲酰基)-N'-4,7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶脲类及硫脲类化合物（图4），初步测试了目标化合物的杀菌及昆虫生长调节活性，并对其构效关系进行了探讨。
图 3 目标化合物的设计
图 4 目标化合物的合成
2 杀菌活性
针对5种常见植物病原菌，进行初步的离体杀菌活性测试（表1）。结果表明，在50 mg/L的浓度下，大部分目标化合物具有一定的杀菌活性。化合物对黄瓜灰霉菌有较好的抑制活性，抑制率大多在40%～67.25%；化合物11a和11i对番茄晚疫菌和稻瘟菌有明显的抑制活性，抑制率分别为65.04%和55.71%，11i对稻瘟菌的抑制率高于对照药剂95%（质量分数）百菌清。
对目标化合物进行初步构效关系研究发现，苯甲酰基脲类化合物（11a～11i）中，R为卤素取代的化合物，对黄瓜灰霉菌的抑制活性较好，且3-Cl取代的化合物活性最高。对棉花枯萎菌、番茄晚疫菌及小麦赤霉菌的活性均以苯环无取代的化合物11a最佳。此外，对小麦赤霉菌的活性以NO2取代较好，且3-位取代化合物的活性最高。对稻瘟菌而言，强吸电子基的引入有利于活性的提高，如2,6-F2和NO2取代的化合物活性较高。整体而言，苯环无取代的11a活性普遍较好，且苯环上吸电子基取代的化合物活性较高。苯甲酰基硫脲类化合物（11j～11q）中，大多苯环上为吸电子基取代的化合物活性较高，如化合物11m、11o和11p对黄瓜灰霉菌的抑制活性均高于11k和11l，且大多2-位取代的化合物活性较高，如11m对黄瓜灰霉菌的抑制率为67.25%，高于11n与11o。
表 1 目标化合物的离体杀菌活性
|
化合物编号 |
X |
R |
抑制率（%） | ||||
|
黄瓜灰霉菌 |
棉花枯萎菌 |
番茄晚疫菌 |
小麦赤霉菌 |
稻瘟菌 | |||
|
11a |
O |
H |
37.42 |
45.86 |
65.04 |
51.23 |
20.33 |
|
11b |
O |
2-CH3 |
47.86 |
14.05 |
-3.00 |
22.73 |
7.14 |
|
11c |
O |
4-CH3 |
43.32 |
12.67 |
-3.27 |
38.81 |
23.21 |
|
11d |
O |
2-Cl |
53.40 |
20.94 |
0.27 |
20.63 |
13.93 |
|
11e |
O |
3-Cl |
59.19 |
7.16 |
-12.81 |
14.69 |
-4.64 |
|
11f |
O |
2-NO2 |
46.85 |
13.77 |
-8.45 |
18.88 |
30.00 |
|
11g |
O |
3-NO2 |
9.68 |
8.27 |
-7.16 |
52.05 |
21.14 |
|
11h |
O |
4-NO2 |
4.52 |
3.76 |
-9.46 |
37.53 |
12.20 |
|
11i |
O |
2,6-F2 |
48.61 |
14.33 |
-16.05 |
9.79 |
55.71 |
|
11j |
S |
H |
43.32 |
15.15 |
2.72 |
15.03 |
3.93 |
|
11k |
S |
2-CH3 |
47.86 |
34.99 |
19.62 |
19.23 |
31.43 |
|
11l |
S |
4-CH3 |
41.81 |
-0.28 |
2.18 |
15.38 |
7.86 |
|
11m |
S |
2-Cl |
67.25 |
32.23 |
15.80 |
24.83 |
32.86 |
|
11n |
S |
3-Cl |
44.33 |
14.88 |
36.24 |
15.38 |
29.64 |
|
11o |
S |
4-Cl |
52.14 |
3.86 |
12.26 |
8.74 |
6.79 |
|
11p |
S |
2-NO2 |
52.39 |
15.98 |
22.34 |
13.64 |
-0.71 |
|
11q |
S |
3-NO2 |
46.35 |
15.98 |
26.98 |
23.43 |
6.07 |
|
95%百菌清 |
|
|
100.00 |
87.33 |
87.74 |
60.84 |
49.64 |
3 昆虫生长调节活性
目标化合物对2～3龄库蚊幼虫的初步活性筛选结果见表2。在50 mg/L测试质量浓度下，目标化合物均表现出一定的昆虫生长调节活性。7个化合物的校正未羽化率高于70%。其中，化合物11e和11q对库蚊幼虫的校正未羽化率超过80%，分别为83.33%和84.44%；化合物11l对库蚊幼虫的校正未化蛹率和校正未羽化率均达100%，与对照药剂5%（质量分数）吡丙醚乳液相当。苯甲酰基脲类化合物（11a～11i）中，苯环无取代时对库蚊幼虫的校正未化蛹率较高；当R为吸电子基（Cl、NO2）时，3位取代的化合物对库蚊幼虫的校正未羽化率高于2、4位取代的化合物；R为给电子基（CH3）时，2、4位取代的化合物活性较高。对于苯甲酰基硫脲类化合物（11j～11q），当R为给电子基团（CH3）时，化合物对库蚊幼虫的活性明显高于含吸电子基团（Cl、NO2）的化合物，且4-CH3取代时活性最好，达100%。整体上，苯甲酰基硫脲类化合物较苯甲酰基脲类化合物具有更好的昆虫生长调节活性。
表 2 目标化合物的昆虫生长调节活性
|
化合物 |
X |
R |
杀虫率 |
化合物 |
X |
R |
杀虫率 | ||
|
校正未化蛹率(%) |
校正未羽化率(%) |
校正未化蛹率(%) |
校正未羽化率(%) | ||||||
|
11a |
O |
H |
51.72 |
57.78 |
11j |
S |
H |
23.34 |
76.67 |
|
11b |
O |
2-CH3 |
38.89 |
73.33 |
11k |
S |
2-CH3 |
52.87 |
58.89 |
|
11c |
O |
4-CH3 |
16.67 |
54.44 |
11l |
S |
4-CH3 |
100.00 |
100.00 |
|
11d |
O |
2-Cl |
17.24 |
26.67 |
11m |
S |
2-Cl |
26.67 |
73.33 |
|
11e |
O |
3-Cl |
25.56 |
83.33 |
11n |
S |
3-Cl |
26.44 |
48.89 |
|
11f |
O |
2-NO2 |
41.38 |
51.11 |
11o |
S |
4-Cl |
20.00 |
71.11 |
|
11g |
O |
3-NO2 |
21.12 |
60.00 |
11p |
S |
2-NO2 |
42.53 |
51.11 |
|
11h |
O |
4-NO2 |
11.12 |
51.11 |
11q |
S |
3-NO2 |
25.56 |
84.44 |
|
11i |
O |
2,6-F2 |
31.03 |
35.56 |
苯丙醚 |
|
|
100 |
100 |
4 结论
以α-甲氧基乙酸甲酯、甲酸乙酯和取代苯甲酸为起始原料，经过环化、Dimroth重排和亲核加成等反应，合成了17种结构新颖的N-(取代苯甲酰基)-N′-4,7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(硫)脲类化合物。初步生测结果表明，在50 mg/L质量浓度下，部分化合物对特定植物病原菌的抑制活性达60%以上；部分化合物具有优良的昆虫生长调节活性，有化合物对库蚊幼虫的校正未化蛹率和校正未羽化率均达100%，与对照药剂相当。整体而言，苯甲酰基脲类化合物的杀菌活性优于苯甲酰基硫脲类化合物，而苯甲酰基硫脲类化合物则表现出更好的昆虫生长调节活性。 （来源：《有机化学》2020年第7期）
农药快讯, 2020 (18): 22-24.
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