农药快讯:2020年第22期
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《农药登记试验质量管理规范》在农药登记残留试验中应用时应注意的问题
作者:朱光艳,李富根,付启明 更新时间:2020-12-03 点击量:1933

朱光艳1,李富根1,付启明2

(1.农业农村部农药检定所;2.湖南文谱检测技术研究有限公司)


  GLP(Good Laboratory Practice)是“良好实验室规范”或“标准实验室规范”,主要应用在非临床健康和环境安全试验中,包括医药、农药、食品添加剂与饲料添加剂、化妆品、兽药和类似产品的注册或申请许可,以及工业化学品管理。实施GLP的目的是严格控制化学品安全性评价试验的各个环节,确保试验结果的准确性,促进试验质量的提高,提高登记、许可评审的科学性、正确性和公正性,更好地保护人类健康和环境安全。

 

我国农药登记试验与良好试验室规范

1.1  相关管理政策

  2017年3月1日,中华人民共和国国务院发布了第677号令,公布修订后的《农药管理条例》于2017年6月1日起施行。该《条例》第10条对我国农药登记试验单位资质提出了要求:登记试验应当由国务院农业主管部门认定的登记试验单位按照国务院农业主管部门的规定进行。而且规定,登记试验单位应当对登记试验报告的真实性负责。《条例》第51条则对不按照规定进行试验的登记试验单位提出了罚则:登记试验单位出具虚假登记试验报告的,由省、自治区、直辖市人民政府农业主管部门没收违法所得,并处5万元以上10万元以下罚款;由国务院农业主管部门从登记试验单位中除名,5年内不再受理其登记试验单位认定申请;构成犯罪的,依法追究刑事责任。

 

  随着《农药管理条例》的修订,我国农药领域的试验管理揭开了新篇章。从以前的重数量、轻质量逐步过渡到对整个试验过程的全链条管理。随后出台的农业部2017年3~7号令分别对农药生产及经营许可、登记管理、登记试验管理管理、标签说明书等进行了规定。随着配套规章的完善,农业部又颁布了2569和2570号两个公告,分别对农药登记所需提交的资料及农药登记试验单位评审规则和管理规范进行了规定。

 

1.2  相关技术要求

  在新《条例》颁布前,农药领域的GLP实验室管理按照农业部739号公告发布的《农药良好实验室考核管理办法》(试行)的要求由农业部认定的,当时农药残留领域主要执行NY/T 1493—2007《农药残留试验良好实验室规范》的行业标准,这一标准规定了农药残留试验应遵循的良好实验室规范的基本要求。按照当时的规定,农药残留领域共有3家单位取得了资质,其中从事农药残留试验室内检测的单位1家,其他2家单位均拥有田间试验和室内检测的资质。随着中国农药事业的发展,我国取得登记的农药产品已达3万余个,生产企业已达2 000余家,而我国仅有3家农药残留GLP实验室明显难以满足农药生产企业走出国门的需求,提高农药登记试验报告质量是一个亟待解决的问题。

 

  农业部2017年颁布第6号令规定,《农药登记试验管理办法》于2017年8月1日实施,其中对农药登记试验单位的认定、试验备案与审批、基本要求、监督检查等方面进行了规定,其中农药登记试验单位的认定由农业部负责。为对登记试验单位认定行为进行规范,农业部于2017年9月3日发布了农业部第2570号公告,《农药登记试验单位评审规则》和《农药登记试验质量管理规范》(以下简称:《管理规范》)于2017年10月10日实施。通过一系列文件的发布,农业部基本完成了对农药登记试验单位规范化的要求。

 

  我国《管理规范》,借鉴了GLP的理念,建立了对我国农药登记试验质量管理相关要求,该《管理规范》涵盖了每个试验项目的研究计划、实施、监督、记录、存档和报告等过程,包括在田间、实验室等进行的工作,其实就是我国农药登记领域的GLP准则。

 

  对于农药残留领域,目前我国纳入规范化管理的主要包括农作物残留试验(田间与实验室检测)、动物代谢、植物代谢、加工试验等内容,从事这些登记试验的单位均需按照农业部2636号公告申请试验单位资质认定。申请从事农药登记残留试验的单位事先应对所有规定有充分了解,尤其是2636号公告中所规定的禁止性要求,避免发生申请书未签字或未加盖公章、申请人资质证明或授权书已过期等情形。

 

《质量管理规范》与ISO/IEC 17025

  ISO/IEO 17025是实验室认可服务的国际标准,全称是ISO/IEC17025《检测和校准实验室能力的通用要求》,它是由国际标准化组织(International Standard Organization,ISO)和国际电工委员会(International Electro technical Commission,简称IEC)联合发布的,目前最新版本是2017版。2018年3月1日中国合格评定国家认可委员会(CNAS)正式发布了CNAS-CL01:2018《检测和校准实验室能力认可准则》,该准则等同采用《ISO/IEC 17025:2017实验室管理体系检测和校准实验室能力的一般要求》,该准则已于2018年9月1日实施。

 

  ISO/IEO 17025与GLP是两种不同的管理体系,经济合作与发展组织(Organization for Economic Co-operation and Development,OECD)于2016年发布的文件,对两者的异同进行了说明,部分从事农药残留登记试验的试验机构此前是按照ISO/IEO 17025准则运行的,当按照GLP准则而进行试验时,需注意两者的异同。

 

  (1)要求不同,实验室遵循GLP准则是管理部门的要求,很多国家将其纳入法律法规。而ISO/IEO 17025是由实验室认证认可委员会发起的,是一个国家标准,实验室可以选择遵循,也可由管理部门要求强制执行。

 

  (2)适用对象不同,GLP适用于所有从事非临床健康和环境安全研究的机构。ISO/IEO 17025所适用的对象是所有从事检测或校准的组织,以及将检测或校准作为检查和产品认证工作一部分的实验室,比GLP适用范围更广。

 

  (3)在质量保证方面,GLP一般由质量保证部门执行质量保证计划,ISO/IEO 17025要求建立质量手册,指定质量主管负责。

 

  (4)对于标准物质,GLP要求到确证的,完全可追溯的,有来自顾客或供方标明的有期限、储存、稳定性和一致性及纯度适当的文件,ISO/IEO 17025要求可追溯到SI测量单位或有证标准物质。如标准物质有符合ISO/IEO 17025的证书,也可以在GLP试验中使用,但应注明其符合的要求。

 

  (5)在人员职责方面,GLP详细规定了不同成员的职责,ISO/IEO 17025对职责只做大致规定。

 

  (6)在研究计划方面,ISO/IEO 17025由于主要采用国际、国家、区域、行业标准,一般不需制定研究计划,而GLP则要求必须指定详尽的研究计划。

 

  (7)在分析方法方面,ISO/IEO 17025需要试验间比对以及能力验证,而GLP则不需实验室间验证。

 

  (8)对于委托方,ISO/IEO 17025没有对委托方或客户的相关职责规定,GLP则对委托方或客户的任务和职责有详细规定。

 

  (9)对于档案,ISO/IEO 17025规定由客户要求,而GLP有明确要求。

 

  (10)对于实验室的监管与认证,对GLP的监管注重其研究行为的规范化,是否真实反映了所有研究过程,而不评价其研究的科学性,其数据的科学性由数据评价机构负责。ISO/IEO 17025的认可机构则会对实验室取得认可的范围进行定期评估,确保其继续符合要求,并要求实验室参加相关能力验证,证明其技术能力。

 

《质量管理规范》与农药残留登记试验

  《管理规范》对承担登记试验的单位提出了10个方面的要求,各单位应建立组织管理体系,在组织和人员、质量保证、试验设施、仪器及材料和试剂、试验体系、被试物及对照物和样本、标准操作规程、试验项目实施、试验报告、归档和保存等各方面符合所需要承担试验领域的要求。试验单位应注意,GLP只针对研究行为的规范化提出要求,在进行农药登记残留试验时,技术方面应符合相关农药残留试验的各种技术准则。

 

3.1  组织和人员

  《管理规范》规定试验单位应有试验单位负责人(FM)、试验项目负责人(SD)、质量保证人员(QA)、试验人员(PI)、档案管理员、样品管理员等关键岗位人员,并对关键岗位人员的职责进行了描述和要求。

 

  针对《管理规范》规定的组织和人员要求,试验单位所有人员应为签订了劳动合同的长期工作人员,并应具备相应的技术能力承担职责。SD应有从事本领域工作经历至少3年,质量保证人员应从事过本领域工作或有其他领域的质量保证人员工作经历,所有关键岗位的人员,应具有本领域的相关背景,从事过本领域工作,或经过相关培训。特别是从事代谢试验的人员,更需具备核技术或生物物理学等专业知识,以保证试验顺利进行和人员安全。各单位所承担的试验项目应与人员数量匹配,当出现人员较少或其他特殊情形时,人员可以兼职,一般只能兼职1项,但QA不能参加自己负责审核的项目。

 

  部分试验单位任命本单位行政领导承担QA或SD的工作,但在项目具体执行过程中,QA或SD很难亲自操作,而让其他人员操作,由领导签字,这就造成原始记录与实际情况不符情况。应理解SD和QA都是项目岗位,而不是技术职称,单位行政领导担任项目SD或QA,应承担职责,开展相应工作,签署相应文件,在负责的项目完成后,并不一定继续担任另一项目的SD或QA。

 

  残留试验一般为多场所试验,涉及试验人员较多,试验人员往往分属于不同部门或试验机构,作为试验机构负责人应创造充分条件,保障不同场所均遵照GLP要求开展试验,各部门和机构之间应协调,管理好各分项试验的进度,保证委托方、试验机构负责人、SD、PI、QA、试验人员之间的信息交流与通讯畅通,所有沟通交流均有记录或佐证材料。

 

  试验单位应对针对管理体系、操作过程、试验技能、健康、防护、安全等各方面对试验人员进行充分培训,确保试验人员具有较高的GLP意识与试验技能。培训可分为内部培训与外部培训,试验机构应保存有试验人员所有培训的记录。

 

  作为项目负责人,当需要开展分包试验时,应对分包单位的资质能力进行评估,确保分包机构能遵守质量管理规范,完成其承担的试验分项部分。

 

  在试验过程中,试验机构负责人与项目负责人应确保试验人员使用适当了的防护措施,QA应关注试验人员的防护是否符合相关标准操作规程的要求,档案管理人员应在档案中建立健全所有试验人员的健康材料。

 

  在每个项目启动前,试验单位应与委托方签订委托协议,明确试验计划、完成期限等,尤其是试验计划应得到委托方的认可,对试验计划的修订,应及时通知委托方,避免试验结束后双方争议。

 

3.2  质量保证

  为确保所承担的试验项目符合《管理规范》,试验单位应按照《管理规范》要求,制定本单位的质量保证体系,QA可对试验单位的整个管理体系、某一项目、试验的某一阶段进行检查。对试验项目的检查,应选择合适的检查次数与试验阶段,以确保能代表整个试验过程的评价。如:农作物残留试验的田间施药、采样、室内分析方法建立、室内检测、储藏稳定性试验等均为比较重要的试验阶段,QA应保证在每个项目的重要阶段至少检查一次。检查结果均应及时报告单位负责人,并与SD沟通,以保证所有的发现得到合理的解释,所有的偏离得到及时整改。

 

  对于多场所试验,应保证在每一个场所进行的试验都符合《管理规范》。为此,一个试验项目中,可能在不同的试验点由不同的QA负责对试验过程进行审核,这些QA可以是项目承担单位的QA,也可以是试验分项承担单位的QA,但这些人员所遵循的标准应相同,所执行的试验计划书也相同。

QA应签署质量保证声明,声明中包含对试验所进行的检查情况和日期,声明作为最终报告能够反应原始数据的证明。

 

3.3  试验设施

  试验单位应有足够的面积,结构布局合理,在本单位的结构平面图中应将GLP区域与非GLP区域用不同标记标明,所用仪器也应按照不同区域放好并用醒目标志标出。残留检测属于痕量检测,应与常量检测区域有效隔离,尽量不要让高浓度的农药制剂出现在残留检测区域。

 

  试验单位应保证有足够数量和面积的区域,确保试验体系、不同试验项目相互隔离。尤其是在残留田间试验,对照区的作物应与试验区的作物生长条件相同,但应有足够的缓冲区,以避免污染。一旦在对照区的作物中检出目标化合物,则本试验点的所有数据均不能使用。

 

  对于代谢试验,植物代谢试验区域,相关的植物种植和处理设施应采取一定的隔离措施,以避免不同种类作物间的影响,代谢试验的水、土应有特殊管理措施,以保证放射性物质不会对环境造成污染。

 

3.4  仪器、材料与试剂

  试验单位应配备满足试验要求的仪器设备等,可根据不同仪器设备的具体情况设置检查、校准、清洗和保养的要求。被试物、参照物、试剂和溶液应贴有标识,标识上应有保存条件、来源、配制时间、有效期、唯一性编号等相关信息。不同浓度的化合物应分别存放,以免互相污染。

 

3.5  试验体系

  残留试验的生物试验体系较复杂,包括田间的植物、饲养的动物等,动植物管理不当,造成农作物不能生长,难以采集足够的样本,或者动物死亡,都会直接造成试验失败。为保证试验项目的完整,应详细记录对于生物体系的管理措施,尤其是防止污染物进入生物体系。对于田间试验,应有详细的田间小区图,说明试验小区各关键节点的经纬度信息、风向、水流灌溉方向、附近的永久标志物,以能够溯源试验地点。如试验点的信息记录不完整、小区位置描述模糊,详细信息均无法查到,则整个试验就难以溯源。农作物残留试验中与试验体系密切相关的前茬作物、施药/肥情况、灌溉情况、气象资料等相关信息应有效记录。

 

  田间试验的某些部分可能直接或间接由试验地的临时人员承担。当这些临时人员生成、记录原始数据,或需在无人监管的情况下执行与试验有关的活动时,应对其资历、培训和工作经验进行记录并归档。但如果上述临时人员仅从事日常的管理维护工作,如农作物种植、除草、施肥、灌溉等,且有试验人员进行指导或沟通,则没有必要对上述临时人员进行记录并归档。

 

  由于目前的农药登记政策中并未强调农作物残留试验的完成时限,很多单位根据委托方要求,需在一年之内完成试验,造成加快试验进度的情况较为普遍。而农作物中农药残留试验是为了获取农药在包括饲料在内的初级农产品上的最大残留量而进行的试验,其原则是模拟在实际农业生产中的用药方式而进行试验,因此为赶进度而不按照农作物生长规律,在不合理的种植时节,为做试验而种作物的现象,是违背农作物残留试验的基本原则的,所获得的实验数据不应被认可。

 

  饲养动物的地点应与其他试验地点完全独立,避免受到其他环境干扰,动物应避免饲料或用药中含有影响试验结果的污染物,如有可能,应保存水、土、饲料的检测报告。田间试验的农作物应高度警惕造成污染的潜在危险,尽量避免其他污染物对试验的干扰,如农药飘移、前期施药等外来因素污染,或不合理采收样本带来内部因素污染。

 

3.6  被试物、对照物和样本

  被试物、对照物和样本的管理程序相似,应保证整个管理链条的记录完整:① 接收时,应对其进行充分的描述和记录,包含唯一性编号、性状、接收时间、有效期、接收数量等信息;② 保存时,应对其保存环境进行监控记录;③ 使用时,应遵循已建立的领用程序,记录领用过程;④ 处置时,应有合理的处置程序、有相应的处置记录,确保被试物、对照物和样本的无害化处理。

 

  用于田间试验的药剂应注意配制后的均匀、稳定性。在试验前,应注意被试物和对照物是否有相关检验证书以及证书的失效日期。用于农作物残留试验的被试物进入实验室时,除核实农药管理部门的封样情况外,应随机抽取一份被试物交由具有相关资质的检验检测机构进行质量检测,并出具报告。对于质检报告不合格的被试物,应与委托方协商,更换现有被试物,重新开展试验。

 

  所有被试物、对照物和样本应注意留存相关档案,并有唯一性编号,由专人保管,被试物和对照物应由样品管理员保管,田间样本可以由田间样本管理员保管。

 

3.7  标准操作规程

  标准操作规程(SOP)是试验单位体系中比较重要的文件,OECD的GLP准则中将SOP定义为描述如何进行常规试验操作的程序性文件,不需在试验计划书或指导原则中详细说明。由定义可以看出,SOP是程序性文件中的一部分,其他相关的程序性文件还有:管理制度、使用说明书、文献报道、记录表格等。按照文件分级,应为:① 管理制度,② SOP,③ 支持性文件(作业指导书、使用说明书),④ 用于记录的各种表格。其中,制定管理制度文件目的是说明做事情的原因及要求,这种纲领性文件一般写出总体要求即可。制定标准操作规程文件目的是要说明谁、何时、如何操作,一般应该有操作的过程概括,写清部分细节即可。制定作业指导手册等支持性文件目的是要说清如何进行特定工作,要在文件中写清具体工作的所有细节。制定记录表格目的是为记录所发生的操作,必须提供足够支持的相关资料。在所有文件中,表格是需要经常更改的文件,最好将表格单独列出,有些单位将表格编入SOP文件中,导致每次更改表格就要修订SOP,增加了工作量。

 

  为保证SOP的可操作性,在编写时可成立SOP编写小组,由各部门的骨干组成,共同编写,也可指定对操作过程最为熟悉的人员进行编写。新制定的SOP应由使用者检查试用,发现不适用时应及时修改。研究工作是不断发展进步的,当工作流程或管理要求改变时,应及时修改SOP,并对SOP定期审核。修改的SOP要及时发放给相关人员,并收回旧版本。SOP的编写、审核、发布、生效、分发、销毁、废止均应有相应的记录。作为经常需要更新的文件,表格的新编、修订、废止应参照SOP编制的原则,进行统一管理。

 

3.8  试验项目实施

  GLP的管理方式为项目管理方式,SD是关键,但不同的GLP准则对于如何管理则有不同的要求。OECD的GLP准则中规定,所有试验计划和试验最终报告中,SD最后签字批准,这样做的目的是强调机构负责人对GLP机构的经营管理负责,技术问题由专业人员负责。而我国药品管理在执行GLP过程中规定,机构负责人是经营管理和技术把关的统一,即要求所有试验计划书和试验报告均由机构负责人批准,这种管理方式更符合我国多数单位的实际情况。

 

  试验项目启动前,应有书面的试验计划,试验计划应经过QA检查,并得到SD批准,这标志着该项目开始实施。试验计划应分发给参与试验项目的全部人员及QA,并做好试验计划相关培训,如对试验计划修改,必须保证修改单分发至相关试验人员手中。试验项目和试验样本的编号必须具有唯一性,如试验项目中存在几个不同的分项,则每个分项应有不同的编号,以保证项目实施过程中,所有原始记录可溯源。例如,项目A的试验计划书中,如果存在12个田间试验点,则应在计划书中写明,每个试验点的编号:A-1~A-12,以方便管理,此编号也应在最终报告中写明。

 

  试验计划应详细描述项目编号、分项编号、参与试验的人员或各分项负责人、联系方式、所属单位、地点、各试验点开展试验的时间、试验操作所需用到的相关SOP、表格、样品编号、所需要提交分项报告的要求等。试验计划的所有内容应由SD联系相应的分项负责人后确定,需要分项负责人提交的相关SOP和表格应由SD提供,如不能提供SOP和表格,应在试验计划中将试验人员的操作和报告要求用文字具体描述,或由分项负责人与SD沟通后,使用本单位的SOP和表格。

 

  试验计划应分发到每个试验场所,所有试验人员应能便捷的获取试验计划。目前,不少试验单位委托外地试验机构开展农作物残留田间试验时,仅提供简短的“田间实验方案”,并无详细的计划,这样操作违背GLP“一个项目一个计划”原则,其实是SD、QA和FM都未按照GLP的要求行使自己的职责。

 

  在试验实施过程中,如试验承担单位和田间分项承担单位均具有试验资质,可采取SD提供计划,田间PI按照计划要求,依据本机构质量体系,填写本单位田间试验记录,样本按本单位编号原则编制的方式,最后PI向SD提供样本编号对应表即可。如田间分项承担单位暂无试验资质,在现阶段,SD可提供计划、记录表格等文件,将田间分项承担单位视为多场所机构,对田间分项承担单位试验人员进行足够的培训,使其能按照试验承担单位的质量体系开展田间试验。田间试验进行时,SD和QA最好在试验现场,指导分项负责人完成试验及记录工作。

 

  试验中生成的所有数据应直接、及时、准确、字迹清楚的记录,如当时不具备记录条件,可采取临时措施,如用铅笔记录在便签纸上,但应保留原始记录文件,核实后复印备份。

 

  农作物残留试验易受到天气等客观因素的影响,造成试验出现与计划书偏离的情况,应及时记录,并由SD评估上述偏离对试验项目的影响,保证试验的完整性。

 

3.9  试验报告

  试验项目应有最终报告,项目执行过程中也可有阶段报告。如残留试验的某个阶段田间试验结束后,PI应向SD出具田间阶段报告,最后由SD将所有阶段性报告整合,出具整个项目的试验报告,但试验报告中应注明所有包含的项目编号。

 

  SD也可将阶段报告作为最终报告的一部分,但应在报告前注明每个分报告的负责人。试验报告中应注明该试验项目中所有不符合《管理规范》的阶段,所有对试验计划的偏离及修订必须在报告中写明,还应附QA的质量保证声明,应写明所有QA对试验项目进行检查的阶段等信息。

 

  要求田间试验单位提交田间阶段报告有利于明确田间试验各参与人员的职责,有利于了解田间试验实施过程与试验计划是否匹配,有利于明确田间试验过程中QA的参与情况,更有利于针对仅有农作物残留田间试验资质的试验机构进行监督管理。

 

3.10  归档和保存

  试验结束后,所有试验涉及的试验计划、原始数据、原始检测谱图、被试物、对照物、最终报告等均应存档。被试物、对照物应按照《农药登记管理办法》的要求,其保存期应以能够进行有效评价为期限。

 

  残留试验样本由于其时效性,一般不归档保存,应按照相应的处置程序进行处置,如按照NY/T 788-2018《农作物中农药残留试验准则》的要求,农作物残留试验田间样本应保存至试验结束后半年。

 

《质量管理规范》与数据互认

  GLP的目的是促进试验数据质量的提高,我国《管理规范》的目的同样也是促进试验数据质量的提高,与GLP的管理理念相同。随着贸易全球化趋势,我国企业参与国际贸易越来越多,但我国农药登记试验数据与其他国家的互相认可,尚需努力。根据《农药登记管理办法》,我国接受由与中国政府有关部门签署了互认协定的境外相关实验室出具的试验报告。即国外实验室出具的试验报告,想在我国使用,前提是两国政府的相关部门应签订数据互认协议。

 

  国际互认(MAD)即“安全性资料互相认可”。从1981年开始在OECD成员国之间实行,目的是促进登记资料要求的协调一致,制定统一规范,促进成员国之间资料互通,减少重复试验,而试验数据质量的可比性是各国间数据相互认可的基础。如今,国外农药登记需要GLP试验报告是一般政府的通行做法,因此,我国的试验数据被其他国家认可,必须符合GLP要求,我国根据GLP准则而制定《管理规范》,就是为了提升我国农药登记试验质量,促进我国农药登记试验数据走出国门,消除贸易技术壁垒,进而保护人类健康和环境安全。      (来源:《农药科学与管理》2020年第9期)

 

农药快讯, 2020 (22): 26-31.


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