摘要：研究了一种合成环保型杀菌剂啶酰菌胺的方法，并优化其合成工艺。以邻氯硝基苯和4-氯苯硼酸为原料，经过Suzuki偶联、还原、缩合3步反应合成啶酰菌胺。在优化的反应条件下，3步总收率≥43%（以邻氯硝基苯计），产物纯度98%；产物结构经IR、¹H NMR、MS确证。第1步Suzuki偶联反应中，优化的反应条件是无水碳酸钾作碱，催化剂四（三苯基膦）钯的用量为15%（以邻氯硝基苯计）。第2步还原反应温度为50℃。该工艺简单经济，条件温和，绿色环保。 

1  前言

　　啶酰菌胺是一种琥珀酸脱氢酶抑制剂，可作用于葡萄、油菜和大田作物防治灰霉病、白粉病等，是一种环保型杀菌剂。作为一种琥珀酸辅酶Q还原酶抑制剂，啶酰菌胺通过与病原菌呼吸链中的蛋白质复合体结合，从而作用于细胞内线粒体，对琥珀酸脱氢酶的活性造成抑制，阻碍了三羧酸循环，使得糖和氨基酸缺乏，阻碍病原菌ATP的合成，干扰其细胞的分裂、生长，从而造成菌体死亡。由于具有的特殊杀菌机理，采用该杀菌剂避免了使用苯并咪唑类药剂而造成的抗药性，是非常重要的一类新型杀菌剂。

　　目前国内外啶酰菌胺的合成方法主要有以下两种：① 以4'-氯-2-氨基联苯为原料，与2-氯烟酰氯反应制得；② 以邻碘苯胺为原料，与2-氯烟酰氯、对氯苯硼酸反应制得。其中4'-氯-2-氨基联苯的合成主要有：① 邻溴苯胺与对氯苯硼酸反应制得；② 邻氯硝基苯与对氯苯硼酸在四（三苯基膦）钯催化作用下于160℃高温反应，然后通过Pt还原制得；③ 邻碘苯胺与2-氯烟酰氯、对氯苯硼酸反应制得；④ 1-氯-4-(6-溴-6-硝基环己-3-烯基)-苯与碱反应得到4'-氯-2-硝基联苯，然后催化加氢制得。其中1-氯-4-(6-溴-6-硝基环己-3-烯基)-苯是以4-氯苯甲醛与硝基甲烷反应得到对-氯-β-硝基苯乙烯，然后与丁二烯环加成并溴化得到。笔者以邻氯硝基苯和4-氯苯硼酸为原料，经过Suzuki偶联、还原、缩合3步反应合成了杀菌剂啶酰菌胺。

2  合成路线

　　啶酰菌胺的合成路线如图1。

图 1  啶酰菌胺的合成路线

3  4'-氯-2-硝基联苯（3）的合成研究

3.1  催化剂用量对偶联反应的影响

　　该化合物的合成为经典的Suzuki偶联反应，反应的关键是偶联催化剂的选择。笔者选择较常见的四（三苯基膦）钯[Pd(PPh₃)₄]作为偶联催化剂，并以甲苯-乙醇-水作为溶剂体系，具有用量少、反应速度快，反应温度低且后处理简单的优点。反应条件同合成3的反应条件，改变偶联催化剂的用量，考察催化剂用量对偶联反应收率的影响，实验结果如表1。

表 1  催化剂用量对Suzuki偶联反应收率的影响

　　由表1可知，产物4'-氯-2-硝基联苯的收率随着偶联催化剂用量的增大而逐渐提高，最高可达到69.4%，此时的偶联催化剂用量为15%，当继续增大催化剂用量时，产物的收率基本不增加，因此催化剂用量为15%适宜。

3.2  碱对偶联反应的影响

　　反应条件同合成3的反应条件，改变碱和种类，考察不同碱对偶联反应收率造成的影响，实验结果如表2。

表 2  碱对Suzuki偶联反应收率的影响

　　由表2可知，采用氢氧化钾或氢氧化钠作碱时，收率比较低；而以无水碳酸钾或无水碳酸钠作为碱时收率较高，尤其以无水碳酸钾最高。因此偶联反应选择无水碳酸钾适宜。Suzuki偶联反应是一个循环催化的过程，首先四(三苯基膦)钯中的Pd（0）与4-氯苯硼酸发生氧化加成反应，得到Pd（Ⅱ）络合物（1），然后与经过碱活化的4-氯苯硼酸发生金属的转移加成反应，生成Pd（Ⅱ）的络合物（2），进而发生还原-消除反应得到4'-氯-2-硝基联苯和Pd（0）。

　　无水碳酸钾与水形成水溶液，在Suzuki偶联反应中的作用是对4-氯苯硼酸进行季硼化，因此硼原子上的苯环的亲核性有所增强，加快了Suzuki偶联反应钯的转移，对催化反应起推进作用，其中水的主要作用的溶解无水碳酸钾及副产物碳酸氢钾、K［ClB(OH)₂］。催化过程如图2。

图 2  Suzuki偶联反应中催化过程

3.3  4'-氯-2-氨基联苯（2）的合成研究

　　该步反应主要是4'-氯-2-硝基联苯中硝基的还原。目前硝基还原主要有铁粉还原法、Pd/C催化加氢法等。但是Pd/C催化加氢法极易导致苯环上脱氯，因此笔者采用的是铁粉还原，不仅收率较高，同时避免了硝基还原过程中脱氯的发生。反应条件同合成2的反应条件，改变反应温度，考察反应温度对还原反应收率的影响，实验结果如表3。

表 3  反应温度对还原反应收率的影响

　　由表3可知，随着还原反应温度的升高，还原反应收率逐步提高，温度在50℃时，收率达77.5%，继续升高温度，收率反而有所下降，怀疑温度过高导致脱氯副反应。因此还原反应反应温度50℃适宜。

4  结论

　　以邻氯硝基苯和4-氯苯硼酸为原料，经过Suzuki偶联、还原和缩合3步反应可以合成杀菌剂啶酰菌胺，在此条件下，总收率≥43%（以邻氯硝基苯计），产品纯度≥98%。该路线由于采用较为便宜的邻氯硝基苯，Suzuki偶联催化剂用量低至15%，因此极大地降低了反应成本。该路线反应操作较易实现，反应条件比较温和，对环境友好，是一种绿色工艺。        （来源：《精细化工中间体》2020年第5期）

农药快讯, 2021 (1): 18-19.