1 氯虫苯甲酰胺的制剂和开发思路
1.1 从农药制剂的角度看氯虫苯甲酰胺
1.1.1 从标靶的发现到新药筛选
众所周知，动物的运动与机体内所含的钙元素有关，肌肉细胞的收缩需要细胞内源钙离子有序释放进入细胞质内来实现。已得知大风子科植物中所含有的鱼尼汀碱可破坏上述行为，其能使动物中毒而亡。探究其机体内的作用点，发现了对应的小胞体，对其取名为鱼尼汀受体。进而通过对不同生物中该受体差异的探求后，人们考虑以鱼尼汀受体为靶标来开发结构新颖、仅对害虫有类似鱼尼汀杀灭作用而对人类和其它生物无害的新杀虫剂。沿此思路，在20世纪90年代后期，有人研制出第1代作用于鱼尼汀受体的杀虫剂，代表产品有氯虫苯甲酰胺和氟虫双酰胺。其中，氟虫双酰胺于2007年上市，氯虫苯甲酰胺于2008年上市。
由于在自然界中未发现类似结构的天然物质，故无法预测上述药剂与生物体的亲和性及施药中的传递特点，因此在剂型加工中需予以系统考察。以下就以氯虫苯甲酰胺的开发为例，予以阐述。
1.1.2 氯虫苯甲酰胺的理化性质
氯虫苯甲酰胺为具有邻酰氨基苯甲酰胺结构的杀虫剂。其分子式为C18H14BrCl2N5O2，分子量：483。它的结构式如下：
其纯品为白色结晶，比重（对液体要求）1.507g/mL，熔点208～210℃，分解温度330℃，蒸气压(20～25℃）6.3×10-12Pa。溶解度（20～25℃，mg/L）为：去离子水1.023、甲醇1.714、乙腈0.711、乙酸乙酯1.144，难溶于苯类等非极性溶剂。
1.1.3 氯虫苯甲酰胺可开发剂型的初步判断
根据以上理化数据，可对氯虫苯甲酰胺加工成何种剂型作出初步判断：（1）该药剂为高熔点，纯品系白色结晶，十分适合制成固体制剂，包括WP、WG、GR和TB等。（2）氯虫苯甲酰胺难溶于一般的有机溶剂，故难以制成EC，更无法加工成高浓度EC。因该化合物含溴、氯元素及具有酰胺基团，有可能在某些特殊的极性溶剂中会有一定的溶解度[如烷基酰胺类和吡咯烷酮类等，如在二甲基甲酰胺中溶解度为(124±4)g/L]，故可加工成SL。但由于对此类溶剂有严格规定，可挑选面很窄，且成本甚高，而SL在使用时能在水中形成溶液状，此溶液可能于某些特殊场合得以应用。（3）即便能将氯虫苯甲酰胺配制成有机溶液，但由于亲水性高，很难形成水乳体系，故难以配制EW和ME等剂型。由此可判断，几乎不可能采用界面聚合的途径把此药制成微囊剂。（4）鉴于氯虫苯甲酰胺在水中溶解度很小，并较稳定且熔点高，故其适宜被加工成悬浮剂系列的剂型，如条件成熟还可进而制得DF。（5）从长远考虑，固体制剂和悬浮剂是该药剂今后加工复配制剂的基础剂型；而其液体复配制剂可为SE（SC+SE）和ZC（SC+CS）等。
1.2 对氯虫苯甲酰胺主要剂型筛选的剖析
1.2.1 从氯虫苯甲酰胺的应用研究纵观该药剂的表现和特点
（l）业已知晓，氯虫苯甲酰胺可十分有效地防治众多重要的鳞翅目害虫。同时，它对其他害虫如某些鞘翅目、双翅目、半翅目和等翅目害虫也有相当的防效。
（2）氯虫苯甲酰胺可用于玉米、棉花、葡萄、叶菜、果菜、果树、马铃薯、水稻、甘蔗、大豆、咖啡、烟草和草坪等。
（3）该药剂对哺乳动物的急性、亚慢性和慢性毒性均极低。它的急性经口（大鼠）LD50>5,000mg/kg；急性经皮（大鼠）LD50>5,000mg/kg；亚急性、亚慢性试验中受试动物没有出现不良反应；无致敏性，对眼腈有轻微刺激。致癌、致突变、致畸试验均为阴性。同时，氯虫苯甲酰胺对非靶标生物，如鸟、鱼、哺乳类、蚯蚓、微生物、藻类与其他植物以及众多非靶标节肢动物影响甚微；在田间使用剂量下对主要寄生蜂、天敌和传粉昆虫亦十分安全（死亡率0%～30%）。
（4）国内的应用研究表明此药剂对桑蚕毒性很高。
（5）氯虫苯甲酰胺仅限于在木质部传导，即由根系吸收，由木质部自下向上传导。如果在叶面喷施本剂，它只能经润湿、展着后逐步渗透叶片被茎叶表皮细胞吸收或传导进入植物体内。
（6）该药剂田间用量通常为：30～50g a.i./hm2，属超高效杀虫剂。
（7）此药剂杀虫谱广，但也有空白点，如对蚜虫、飞虱效果不佳。
（8）该药剂已开始出现抗药性。
（9）氯虫苯甲酰胺除在农业上应用外，还可在非农业上应用，如防治白蚁和哺乳动物的寄生虫等。
1.2.2 氯虫苯甲酰胺主要加工剂型的确立
1.2.2.1 主要目标市场
先确定氯虫苯甲酰胺的主要目标市场、主要施用作物、主要防治害虫，进而确定其主打剂型，是产品经营者成功获取市场的关键。为此，杜邦公司的经营者确定氯虫苯甲酰胺的主要市场为粮食和经济作物；主要使用作物为水稻、蔬菜和瓜果；主要防治害虫为鳞翅目害虫。这是由于他们考虑到在中国因甲胺磷等高毒杀虫剂禁用，而氟虫腈又退出中国水稻杀虫剂市场，导致水稻害虫防治的空白点，使该药剂可跻身水稻田杀虫剂市场。此亦为该药剂的切入点。
1.2.2.2 产品主要剂型的选定
历经10年于20世纪末完成氯虫苯甲酰胺的创制，实施产业化。期间，在制剂研究开发方面，首要的任务为选定该产品的主要剂型。对此，开发者抓住了问题的主线，综合药物性质，并将防治对象与药物传导特点进行结合予以考虑。在此，值得赞赏的是他们并不一味追求开发当时颇为时髦的溶剂型制剂（如SL或含水EC等），也不片面追求高含量，同时也不开发传统的WP，而是把主要剂型定位在悬浮剂（SC）和水分散粒剂（WG）上，且把SC作为首推剂型。对此，他们进行了系统的研究，成功地开拓了市场。
1.2.2.3 悬浮剂作为首推剂型所具备的条件
（1）做到了3个相匹配，即制剂的低毒性可与原药的毒性相匹配，能与目标市场未来的食品安全要求相匹配，也能与目标市场的用药环境和生态要求相匹配。
（2）制剂的粒度符合呈现原药活性的要求，可充分发挥药效。
（3）通过一系列新的技巧使加工的悬浮剂的展着性、润湿和渗透性及自动分散性达到最佳，尤其是它的高展着性，可弥补该药剂在叶面喷施时其内吸性能较差的缺陷。
（4）此剂型可减少药液的流失和降低施药中药液的飘移，此对家蚕高毒的氯虫苯甲酰胺而言甚为关键。
（5）加工成本相对较低，有利于大面积推广。
较之悬浮剂，氯虫苯甲酰胺WP、EC和SL等其他剂型，均很难同时达到以上各点。为了能尽快抢占水稻上鳞翅目害虫防治的市场，开发者选择了SC为首推剂型，而WG列为第二。
1.2.2.4 对氯虫苯甲酰胺的药物传递分析
和其他某些杀虫剂一样，氯虫苯甲酰胺防虫的药物传递取决于2种方式：一是间接灭虫，即药物经根部传递至茎叶部，害虫摄食后经胃传送至靶标使害虫中毒而亡。此方式持效长、药物利用度高，但见效慢，尤在水田传递有难度。二是直接和间接相结合进行灭虫，即将药剂喷施于虫体和茎叶后，经昆虫口或渗透昆虫表皮进入害虫体内，使害虫直接中毒死亡。另外，药液经润湿、渗透入茎叶后，虫体摄食或接触含药剂的茎叶而间接灭虫。其中，第2种方式能通过制剂技术的帮助，即通过提高制剂润湿、渗透性能，加速药效发挥，但其持效期仍短，且药物利用度低。若要对此进行改进，则需提高药剂的展着性。然而对于润湿和渗透性的改进，WG和SC均可实施，但要提高展着性则只有悬浮剂能实现。这也是杜邦公司之所以在进入水稻市场中选择SC而舍弃WG的缘由。
1.3 氯虫苯甲酰胺的制剂及其特点
1.3.1 氯虫苯甲酰胺的悬浮剂产品
现进入市场的有2个氯虫苯甲酰胺悬浮剂产品，均为中、低含量的制剂，其给调高药剂喷施性能尚留下了足够的配方空间。这2种产品分别为200 g/L和5% 2个规格。前者用于水稻等大田作物，后者更适宜用于产出价值更高的经济作物，如蔬菜和瓜果等。它们的商品名分别为康宽和普尊。
必须指出氯虫苯甲酰胺液体制剂的可制剂性能较差，尤其是水基化制剂，其奥氏熟化倾向显著，特别是高浓度制剂更甚。当初，氯虫苯甲酰胺悬浮剂的开发者巧妙地进行了产品设计，使其既避开了高浓度制剂的相应难题，又量体裁衣地用足了中、低含量悬浮剂的配方空间优势。最早进入市场的氯虫苯甲酰胺悬浮剂为5% SC（2007），后改进的20% SC也进入水稻植保市场。
氯虫苯甲酸胺悬浮剂产品采用大包装，在大面积农田中使用可充分发挥其优势。但该制剂倘若使用小铝薄包装，则时有黏袋现象发生而影响使用，故需具有较高水平的制剂技术以保证产品的低黏度。
1.3.2 氯虫苯甲酰胺的水分散粒剂产品
水分散粒剂（WG）是氯虫苯甲酰胺位列第二的主要剂型。对氯虫苯甲酰胺而言，WG能使固体活性成分的细度达到几个µm，使之与其超高效的性能所需的分散度相匹配，且体积很小又不飘移。对此，采用WP则无法做到，即使辅以水溶性包装袋也只能避免飘移但无法缩小体积。
氯虫苯甲酰胺的WG被设计为中、低含量的制剂产品，此为一个明智的选择，其可能有足够的配方空间以能提高产品的润湿和渗透性能，这对确保药效至关重要。同时，其亦有利于小面积施药时的计量。
上市的35%氯虫苯甲酰胺WG商品名为奥得腾35WG。氯虫苯甲酰胺的WG产品尤其适用于生长周期较长的旱田作物。该剂用于根系发达的棉花、马铃薯及葡萄和坚果等蔬果作物的鳞翅目害虫的防治时，它既能被茎叶吸附及渗透茎叶后被吸收，又能通过根系向上传导，从而充分发挥药效。在国内相关药效试验表明氯虫苯甲酰胺WG对蛴螬等地下害虫亦十分有效。
1.3.3 氯虫苯甲酸胺的其他剂型的开发
1.3.3.1 颗粒剂（GR）
根据作物对氯虫苯甲酰胺的吸收特点，颗粒剂也是一种很好的剂型选择。该剂型不但可通过根系向上传导致效，从而充分发挥其特长；同时，又可兼治其他地下害虫。氯虫苯甲酰胺颗粒剂可通过土壤处理或根施被使用，其环境成本最小，并具有缓释、节水和省药等特点。此制剂更适宜用于果园、地下茎作物及生长高大难以喷施的作物，并有很好的市场前景，特别适宜于缺水地区。
根据氯虫苯甲酰胺的理化性质，其颗粒剂宜以包衣法制备而不宜以吸附法制备。
在欧美上市的氯虫苯甲酰胺颗粒剂有0.33%颗粒剂和0.16%颗粒剂。在国内0.4%颗粒剂正处于登记申请中，尚未上市。
1.3.3.2 种衣剂（FS）
氯虫苯甲酰胺十分适宜被加工成种衣剂，其将在种衣剂产品市场中占有十分重要的地位。该药剂与新烟碱类杀虫剂、阿维菌素类杀虫剂、某些拟除虫菊酯类杀虫剂和不少杀菌剂等的复配种衣剂产品将会有很大的发展。
1.3.3.3 特殊用途制剂
氯虫苯甲酰胺亦有可能加工成SL和EC等剂型，但要加工成安全的此类制剂，其成本很高，不适宜大田使用，更不适合水田使用。但是此类制剂有可能在某些特殊用途中找到市场，例如畜牧业中防治寄生虫以及对特殊材料的处理等。此外，氯虫苯甲酰胺还可用于防治白蚁和臭虫等卫生害虫，与此对应的制剂亦值得开发。
1.3.3.4 氯虫苯甲酰胺的复配制剂
氯虫苯甲酰胺的单剂作用点单一，它对刺吸式害虫等几乎无效。为了达到兼治、增效和抗御抗性，对氯虫苯甲酰胺进行了广泛的复配制剂的研究和开发。目前已上市的氯虫苯甲酰胺复配制剂有：40%氯虫·噻虫嗪WG、30%氯虫·噻虫嗪SC、14%氯虫·高氯氟ZC和6%阿维·氯苯酰SC等。
氯虫苯甲酰胺的可复配性很强，随着复配制剂的开发，将进一步推进复配剂型的研究水平，其主要有：SE（SC+EW）、ZC（CS+SC）、ZE（CS+SE）等。在复配制剂研究过程中必须进行严格的配方和药剂筛选，才能获得良好的复配剂型。同时，在使用中切忌低剂量重复使用，此对于氯虫苯甲酰胺亦为如此，更严禁把它作为隐性成分以“撒胡椒面”式使用，以免诱发抗性发生。
2 其他鱼尼汀受体作用剂类杀虫剂氟虫双酰胺的剂型
目前，还有1个已上市的鱼尼汀受体作用剂类杀虫剂——氟虫双酰胺，其的发现略早于氯虫苯甲酰胺。此2个产品几乎同时推向市场，只是推广市场的侧重点有所不同，而在水稻田害虫的防治中，氟虫双酰胺则稍晚。
氟虫双酰胺纯品外观为类白色结晶，熔点217.5～220.7℃，分解温度255～260℃，蒸气压（25℃）：<1×10-1mPa。溶解度：水中29.9 μg/L（20℃，在pH 4～10范围内，但溶解度并不对pH值具依赖性）；在有机溶剂中溶解度（g/L，25℃）为：正庚烷83.5×10-5、二甲苯0.488、二氯乙烷8.12、丙酮102。由上可见，氟虫双酰胺与氯虫苯甲酰胺有很多相似处，故其也适宜加工成固体制剂和悬浮剂，不宜制备溶剂型制剂如EC、SL和ME等，除非特殊需要。
目前，所选主要氟虫双酰胺剂型与氯虫苯甲酰胺相似，均定位在SC和WG 2个剂型。但是，氟虫双酰胺以WG为首推剂型，SC为第二剂型。追溯其由，因这2个药剂的分子结构有所不同，它们在与生物体接触中的表现也有差异：氟虫双酰胺对生物体的渗透性较强，但经木质素的传导性差，此正是与氯虫苯甲酰胺的不同之处。由于氟虫双酰胺的渗透性强，增加了制备SC的难度，而加工成WG的制剂技术则可进一步提高其渗透性，故而将WG选为氟虫双酰胺的第一剂型。
氯虫苯甲酰胺的SC可加强其展着性，而氟虫双酰胺制成WG则更呈现它的渗透性，两者在水稻纵卷叶螟防治中的多次试验表明，氟虫双酰胺WG制剂对水稻纵卷叶螟更为速效。这是由于氟虫双酰胺WG的强渗透作用，可加速药剂直接渗入害虫体内并传递到靶标；而氯虫苯甲酰胺SC的展着作用有利于延长药液在叶面上的传导时间，故对害虫以胃毒作用为主。
然而，氟虫双酰胺WG和氯虫苯甲酰胺WG均为很卓著的剂型，只是在不同场合表现它们不同特点。
目前，氟虫双酰胺上市的有2个剂型品种：20%氟虫双酰胺WG（商品名垄歌）和10%阿维·氟酰胺SC（商品名稻腾）。另外，在欧美市场上正在推广的有Belt®480SC，包装为1L和5L以及Belt®240WG，包装有2kg和10kg。登记作物均为蔬菜。
与氯虫苯甲酰胺一样，今后氟虫双酰胺也将不断有新制剂问世。
氯虫苯甲酰胺具有邻甲酰氨基苯甲酰胺结构，而氟虫双酰胺则具邻苯二甲酰胺结构，均属第1代鱼尼汀受体作用剂类杀虫剂。从已公开的资料看，正在开发和筛选中的具此类作用的化合物，它们的熔点几乎都为200℃以上，主要的理化性质也较接近。故而未来的第1代鱼尼汀受体作用剂类新杀虫剂，它们的剂型也估计与前述2个品种相类似，也都是以固体剂型和悬浮剂为主。当然，它们的具体制剂技术需根据各药剂的药物传递规律和目标市场需求予以考虑。
（未完待续）
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