（续上期）
2.2  重磅炸弹级杀虫剂的中间体市场与开发
    现在选择新烟碱类和双酰胺类杀虫剂的重点品种进行分析。
2.2.1  新烟碱类杀虫剂
    新烟碱类杀虫剂是近20年来开发、上市，并成为全球销售额最大的一类杀虫剂。2011年，噻虫嗪以10.70亿美元的销售额超过吡虫啉，成为全球销售额第一的杀虫剂。吡虫啉处于第二位，销售额为10.20亿美元。
    2009年，5个全球销售额1亿美元以上的新烟碱类杀虫剂有：吡虫啉（9.50亿美元）、噻虫嗪（7.45亿美元）、噻虫胺（3.25亿美元）、啶虫脒（1.85亿美元）和噻虫啉（1.05亿美元），年销售额共23.1亿美元，占全球杀虫剂销售额122.1亿美元的18.92%。
    2011年，6个全球销售额1亿美元以上的新烟碱类杀虫剂有：噻虫嗪（10.70亿美元）、吡虫啉（10.20亿美元）、噻虫胺（4.05亿美元）、啶虫脒（2.05亿美元）、噻虫啉（1.12亿美元）和呋虫胺（1.10亿美元），年销售额共29.22亿美元，占全球杀虫剂销售额118.33亿美元的24.69%。2011年，新烟碱类杀虫剂的销售额所占份额比2009年提高了5.8个百分点。而且新品种不断涌现，这类杀虫剂的市场仍然处于上升的态势之中，见图4。

2.2.1.1  噻虫嗪
    噻虫嗪属于第二代新烟碱类杀虫剂，由先正达公司开发，1999年上市。尽管在欧洲遇到了养蜂业对新烟碱类杀虫剂会影响蜂口的种种质疑，可是这个杀虫剂的销售额依然步步高升，2011年突破10亿美元，达到10.70亿美元，超过吡虫啉，成为世界第一大杀虫剂。近年来噻虫嗪的销售额发展情况见图5。
 

    噻虫嗪的中国专利于2013年7月到期，国内多家企业已经进行开发和产品登记。至今，已在中国登记噻虫嗪原药的企业有23家，除了瑞士先正达作物保护有限公司外，国内企业22家，值得注意的是，这22家企业登记的原药含量全部达到或超过了98%。
    综合分析噻虫嗪的4条合成路线，方法（4）比较合理，它以2-苄硫基-5-氯甲基噻唑替代2-氯-5-氯甲基噻唑，解决了后者性质不稳定，易分解聚合，刺激性大等问题，而且原料价格较低，适宜工业化。此路线文献报道的总收率为50.6%。国内陶贤鉴等对该工艺的研究结果，总收率大于50% (以2,3-二氯丙烯计)，噻虫嗪纯度为97%。
    噻虫嗪的4条主要合成路线，分别用中间体I1、I2、I3、I4：
 
 
 
    按方法（4）分析，噻虫嗪的关键中间体是3-甲基-4-硝基亚氨基-1,3,5-噁二嗪和2-苄硫基-5-氯甲基噻唑。
    3-甲基-4-硝基亚氨基-1,3,5-噁二嗪，由硝基胍与甲胺反应，先制成N-甲基-N′-硝基胍，再与甲醛或多聚甲醛反应制得。
 
   

    2-苄硫基-5-氯甲基噻唑，由2,3-二氯丙烯与硫氰酸钠、苄硫醇、磺酰氯反应制得。
    
 
   

    安徽化工研究院在噻虫嗪的合成技术方面也进行了比较深入的研究，最后一步缩合的收率达到84%，原药纯度达到98%，并已申请专利。先正达专利的收率为70%，原药纯度达到98.5%。
2.2.1.2  吡虫啉
    吡虫啉在2003—2010年，一直是全球销售额最高的杀虫剂，2011年降到第二位，全球销售额10.2亿美元。但它仍然是一个非常重要的杀虫剂。拜耳公司的年产量为6,000 t/a，在印度投资的装置年产量2,000 t/a。我国的总产能约3.2万t/a，年产量约1.4万t/a，其中2/3出口。全球需求量为1.8万～2.0万t/a。总产能已经处于严重过剩的状态。
    吡虫啉的多条工艺路线，主要区别在于制备2-氯-5-氯甲基吡啶的方法不同。所以2-氯-5-氯甲基吡啶是最关键的中间体。
    2-氯-5-氯甲基吡啶（CCMP）的工艺路线见图6。
    目前在我国采用环戊二烯路线合成的产能约2万t/a，占吡虫啉总产能的60%以上。该工艺最大的问题是“三废”排放量大，而且废水COD含量高、无机盐含量高、所含有机物的成分复杂，每吨吡虫啉（以有效成分计）产生的高浓度废水达到20 t，处理难度很大，对环境造成了极坏影响。
    南开大学邹小毛教授带领的团队承接的“863”课题——吡虫啉创新工艺研究与废水治理技术，开发了创新的清洁生产工艺，基本消除了“三废”，并已实现大规模工业化生产。创新的中间体合成反应收率达到77%（老工艺的收率为65%～70%），纯度达到98%。吡虫啉缩合反应收率达到96%，原药含量达到98%。废水基本达到“零排放”。
 

2.2.2  双酰胺类杀虫剂
    双酰胺类杀虫剂是近10年开发、上市的一类全新作用机制的杀虫剂。第一个品种为氟苯虫酰胺，2007年上市，2011年全球销售额为1.50亿美元。第二代双酰胺类杀虫剂氯虫苯甲酰胺2008年上市，2011年全球销售额达到6.80亿美元，已上升为全球第三大杀虫剂。这两个杀虫剂的销售额8.30亿美元，占2011年全球杀虫剂销售额118.33亿美元的7.01%。
    这类杀虫剂最大的特点是结构独特、作用方式新颖，发展速度极快。如氯虫苯甲酰胺2008年全球销售5,500万美元，2011年已达6.80亿美元，4年间销售额增长11.36倍！见图7。
 

2.2.2.1  氯虫苯甲酰胺
    氯虫苯甲酰胺是杜邦公司开发的新型、高效、低毒、对环境十分友好的杀虫剂，可以说是开发最成功的双酰胺类杀虫剂的典型代表。它对鳞翅目害虫有特效，而且与其它各类杀虫剂没有交互抗性。2008年上市后迅速推广，得到全球市场的认可。在我国的“康宽”已是家喻户晓。
    氯虫苯甲酰胺值得推荐的合成路线之一见图8。
 

    氯虫苯甲酰胺的关键中间体有：3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸和2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸。
    3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的制备：以廉价易得的马来酸酐为起始原料，先酯化为单甲酯，经溴代、酰氯化、关环，最后溴代、氧化制得（见图9）。 
 

    近年国内外对氯虫苯甲酰胺及其关键中间体的各条合成路线都进行了大量、深入的研究与改进，特别是重视清洁工艺的开发，既保护环境，又降低成本，为企业增加效益，也有利于产品的推广应用。如浙江工业大学丁成荣教授等对关键中间体3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成进行了研究与改进，以2,3-二氯吡啶为原料，经肼解、环合、溴化、氧化、水解制得目标产物，反应总收率达到41.8%（以2,3-二氯吡啶计，文献收率16%），产品纯度98.5%。南开大学、沈阳化工研究院、常州工程职业技术学校等单位也进行了研究。
    值得注意的是杜邦的新产品溴氰虫酰胺，它的结构与氯虫苯甲酰胺的差别仅在苯环上的取代基Cl-，改为CN-，但是性能好，对环境非常安全，美国EPA评价它为低风险农药，予以优先登记。
 

                                （未完待续）