（接上期）
3 甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂嘧菌酯的制剂和特点
3.1 嘧菌酯的结构特点和剂型开发的分析
3.1.1 从天然抗生物质的发现到仿生合成创制新药
20世纪80年代初一个秋天，在欧洲的一处森林中，原ICI公司的科技人员发现在一堆腐烂的木丛上生长着一批光鲜夺目的真菌类植物，由此开始了一类新型杀菌剂的创制之旅。他们首先获得命名为strobilurins的一个天然抗生物质。科技人员发现其具有灭杀植物真菌的活性，但其生命期极短，很快即分解。鉴此，公司的科技人员以此为模板，进行仿生合成，经过结构修饰和筛选，终于在1988年12月发明了嘧菌酯（azoxystrobin）——第1个甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。10年后，由ICI公司演变而成的捷利康公司已在48个国家、50种作物上登记使用该杀菌剂。又过10年后，由捷利康公司经合并诞生的先正达公司就嘧菌酯在2009年的销售额近10亿美元，并已在全球100个国家销售，用于120种作物。
嘧菌酯分子中大部分为天然结构，据此可初步判断它与生物体之间会有较好的亲和性，施药后会有良好的传导性，这些为该药的制剂开发赋予了优势。当然，具体的剂型开发还得依凭于活性物质的理化性质和生物测定的基础研究。
3.1.2 嘧菌酯的物化性质
嘧菌酯的化学名称为：(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，分子量403.4，结构式如下：
嘧菌酯纯品为白色结晶固体，熔点116℃，相对密度1.34，蒸气压1.1×10-7mPa（20℃）。其在水中溶解度为6mg/L（20℃），微溶于己烷、正辛醇，可溶于甲醇、甲苯、丙酮，易溶于乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷。其在水溶液中光解半衰期为2周，不易水解。
3.1.3 嘧菌酯可开发剂型的初步判断
根据嘧菌酯的性质，（1）高熔点，它可制得WP、WG、GR和TB等固体制剂。（2）由于该药剂不易水解，且在水中溶解度很小，故亦适宜加工成SC，并进而制备DF。又由于该药剂的杀菌谱极广，可作为FS用药。（3）该药在某些非极性溶剂和极性溶剂中有较大溶解度，故而也可制备成EC、EW、ME以及SL。（4）以上固体制剂和悬浮剂系该药剂制取复配制剂的基础剂型。复配的液体制剂可加工成SE（SC+SE）、ZC（SC+CS）及SC+SC等。
3.1.4 生物测定和应用基础研究
随着研究的深入，原ICI公司的经营者越来越清晰地看到嘧菌酯令人激动的未来，并投入了巨资，进行了大规模的应用研究。根据已公布和交流的资料可知嘧菌酯是近20年来上市的新农药中，拥有最完善的应用基础研究信息的品种之一。此为该药剂的产业化剂型的准确定位和推广提供了充分依据和奠定了坚实的基础。嘧菌酯原药具有：（1）低毒，对大、小鼠急性经口LD50（雄、雌）> 5,000 mg/kg；对兔皮肤和眼睛有轻微的刺激。该药剂无致畸、致突变和致癌作用，在推荐剂量下于田间施用对非靶标生物无不良影响。（2）其为新颖高效、广谱杀菌剂，具有保护、治疗和铲除作用，对几乎所有真菌纲（子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲和半知菌类）病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、黑腥病、霜霉病和稻瘟病等数十种病害均有很高的活性。（3）它适用的作物包括水稻、禾谷类作物、花生、葡萄、马铃薯、蔬菜、咖啡、果树（柑橘、苹果、香蕉、桃和梨等）和草坪等，在推荐剂量下对作物安全，无药害，但对某些苹果品种有药害。该剂对地下水、环境均安全。（4）该剂渗透性强，具有内吸活性，可用于茎叶喷雾和种子处理，也可进行土壤处理。（5）根据作物和病害不同，该药剂的施用剂量为有效成分25～400g/hm2，通常使用剂量为有效成分100～375 g/hm2。
3.1.5 嘧菌酯产业化剂型的定位
按照习惯思路，对于嘧菌酯这样一个兼具预防、治疗和铲除功能，同时具备加工多种剂型的广谱新颖杀菌剂，人们往往会把它加工成各种相适应的农药制剂，诸如WP、WG、EC、EW、ME和SC等，以用于不同环境的各种作物及病害进入市场。然而，令人惊异的是先正达公司只选中了SC剂型，后来又上市了WG，作为第二主要主剂型。
很显然，当年的决策者希望能充分呈现嘧菌酯的广谱特性，故仅推出了能同时满足多方需求的SC剂型。“伸开五指，不如捏紧拳头”，纵观嘧菌酯10余年来的销售业绩可以看出，先正达公司在嘧菌酯的销售中打出了有力的一拳，使其雄踞各杀菌剂之首。当然，能作出如此大手笔者必然是取决于对该药剂各种性能的深刻了解，也基于对其深入和广泛的应用研究，同时也由于充分掌控了SC剂型精湛制备技术。
WG和SC都是很优秀的环保型农药剂型，但它们的配方体系各异。WG的配方体系较为严谨，它不能容纳具有油性的、或黏稠的、或低熔点的、或超大分子量的等这些功能性助剂作为组分，而这些助剂则往往可使剂型能同时满足不同环境、不同作物、不同病害防治需求而必须添加的。相对而言，SC的配方体系则较宽松，其往往可通过巧妙的制剂技术使助剂加入到制剂体系中。此即为嘧菌酯产业化的主要剂型定位于SC上的主要原因。
3.2 对嘧菌酯制剂的评价
3.2.1 对嘧菌酯悬浮剂的评价
3.2.1.1 嘧菌酯悬浮剂的诞生是农药新剂型悬浮剂推广应用史上的一座里程碑
1996年，嘧菌酯以250g/L SC的产品上市，至今已达10亿美元左右的市场业绩，但其主要剂型仅为SC和WG 2种，其中90%以上的市场份额为SC所占。至2008年，嘧菌酯制剂在我国共于41种作物/病害防治上获得登记，其中SC剂型产品（包括复配的SC）达39种，占95.1%；而WG剂型登记的产品仅2种，占4.9%。上述制剂产品分别为：250g/L、25%嘧菌酯SC、560g/L嘧菌·百菌清SC、325 g/L苯甲·嘧菌酯SC、50%嘧菌酯WG。
嘧菌酯悬浮剂以其卓著的药效和出色的推广业绩充分表明：对于不少可以加工成乳油的类似嘧菌酯的高熔点原药，其制剂定位则并非一定要选择乳油。由此产生的社会和经济价值则往往大于产品自身。
3.2.1.2 定位于中、低含量的制剂是嘧菌酯取得成功的重要因素
嘧菌酯原药所具有的生物亲和性（强渗透性和内吸性），使它有可能被制成高含量的SC。然而，开发者却将其定位于中、低含量。此举不仅为了使用方便，更使配方中留有充分的余地以对制剂增添其他性能，可使产品涵盖面更为宽广，能同时满足各种环境、各种作物的不同病害的防治。由此，使该药剂能走遍天下，这又告诫人们：药剂的加工更在乎它的适应和效果。
3.2.1.3 为嘧菌酯迅速在世界各地推广提供了条件
嘧菌酯在1996年上市之际，正值世界众多国家限制使用有毒有害溶剂、普及环境友好农药剂型之时，不少国家对农药的登记提出了新的要求，并颁布了相应的激励措施。先正达公司由于将嘧菌酯的剂型定位在SC上，使它顺利地达到了环境和生态方面的登记要求，为迅速进入市场创造了条件。
3.2.1.4 是制剂技术厚积薄发的结果
嘧菌酯的创始者ICI公司是全球SC制剂技术的发祥地，在嘧菌酯上市时，该公司已有近30年的研究历史。正是由于有着丰富的SC配方研发和制剂工程技术方面经验的积累，使嘧菌酯悬浮剂能得到高水平的开发并迅速进入市场，此是该公司制剂技术厚积薄发的结果。
3.2.2 对嘧菌酯其他剂型发展的评价
3.2.2.1 水分散粒剂（WG）
WG是嘧菌酯的第二主要剂型。该剂型在嘧菌酯刚开发时即受到重视，并被研究，现上市的有80%和50% WG等规格。由于嘧菌酯原药具有较强的生物亲和性，故其可被加工成高含量制剂且能保持很高的药效。嘧菌酯WG采用低位喷施、土壤处理及根施等可更有效地发挥药剂的内吸性施药方法。该剂型对低矮植物、枝干高大作物及不宜喷施的干旱地区作物等均能更好地发挥效果。同时，其在大田施用也有很好的效果。目前，嘧菌酯的WG剂型在中国仅登记1个规格，即50%嘧菌酯WG，被登记用于防治草坪枯萎病和褐斑病。可以预计，WG在嘧菌酯制剂产品中所占比例将会增加。
3.2.2.2 种子处理剂和颗粒剂
嘧菌酯是继戊唑醇和烯唑醇等三唑类杀菌剂后最受欢迎的种子处理剂新药。噻菌酯再加上阿维菌素、噻虫嗪和氯虫苯甲酰胺等新颖杀虫剂，将使种衣剂用药得以更新换代。目前在中国登记的相关种衣剂产品仅有11%精甲·咯·嘧菌酯FS和18.7%丙环·嘧菌酯FS 2个。现今，由于嘧菌酯的原药专利期已过，国内很多生产厂进行生产，此也会加快推出国产FS的品种。
嘧菌酯制成GR用于土壤处理或根施，使药剂通过根系吸收传导至植株茎叶各部位。其施用方便，药效延长，并可节约用水。此剂在山区、旱区、林业和其他特殊要求的用药领域有较大市场，其应作为嘧菌酯的重要辅助剂型予以产业化。
3.2.2.3 复配制剂
嘧菌酯原药专利期过后，它的复配制剂应作为其最重要的制剂研究方向，现上市的有560 g/L嘧菌·百菌清SC、325g/L苯甲·嘧菌酯SC、18.7%丙环·嘧菌酯SC 3个复配制剂。它们存在着抗性危机。
3.2.2.4 非植保用药
鉴于嘧菌酯具有很宽的杀菌谱和能被加工成各种液态制剂的可行性，随着原药价格的下跌，今后该药剂十分可能进入非植保用药领域，例如用于特种纺织品、木材和涂料的抗菌防霉等，对此应引起关注。
4 甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂其他主要产品的剂型
目前，以嘧菌酯为代表的strobilurins衍生物已形成了称为甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂系列。此类杀菌剂的理化性质、与生物体的亲和性（如渗透性、展着性和内吸性等）以及主要剂型的取向等均具有一定程度的相近性。从以strobilurins为基础的各个杀菌剂的结构来看，与嘧菌酯相似的，其表现相似；反之则表现相异。
总体而言，它们的结构与嘧菌酯相近的居多，由此形成了此类杀菌剂的共性：原药为固体，熔点多在70℃以上，在水中稳定，与多数有机溶剂有较好的相溶性，与生物体有较好的亲和性，适宜加工成固体制剂，主要制剂取向于WG和SC等。例如醚菌酯，主要剂型为WG（50%）和SC（30%）；苯醚菌酯主要剂型为SC（10%）等；肟菌酯主要剂型为SC（50%等）、WG（50%）。
与嘧菌酯相异的有吡唑醚菌酯，因其熔点仅为63.7～65.2℃，制备SC难度很大，故主要剂型定位于EC（250g/L）和WG（60%、18.7%）。
5 启示
5.1 高活性、高熔点新农药的问世，推动了新颖剂型WG和SC的发展
自嘧菌酯的发明至氯虫苯甲酰胺上市的20年间，全球有数十个新农药问世。较之传统农药，新问世的农药具有新的作用机制和分子结构，在宏观上表现为高活性，大多为高熔点，与有机溶剂的相溶性较差等，此在客观上为农药环保型剂型的发展提供了很好的条件。这些新农药大多选择WG和SC为其主推剂型。它们都呈现了很好的药效，并表明，以EC和WP为主要剂型的时代已一去不返。
此类药剂的发明者在专利期内已奠定了环境友好的基础，其促使从事过专利期产品的农药生产企业必须开辟自己的新途径。
5.2 开发中、低含量制剂已成为WG和SC发展的新动向
如今，剂型加工的水平不再以含量高低来评论，而是以施药的效果为定论。自20世纪80年代以来，众多跨国公司曾一度以开发高含量制剂为主要方向，然而在近10年来，世界农药剂型研究的思路发生了质的变化，提出了“新的传递技术（new delivery technology）”的理念，并获得了不少成功。各大公司都先后转向开发中、低含量的制剂产品，主要使产品具有卓越的传递功能。此尤集中在SC和WG产品的开发，这也是当今农药制剂技术的发展新动向。上述的嘧菌酯和氯虫苯甲酰胺制剂产品的设计和开发，正是贯穿了此一新理念。
5.3 2个新农药的制剂开发思路值得学习和借鉴
氯虫苯甲酰胺和嘧菌酯的主要剂型均为SC和WG，首推的又集中在SC，并均取得了成功的市场业绩。然而，此仅为相似的结果，它们成功的经验均取决于制剂技术的开发思路。
氯虫苯甲酰胺在先期目标市场（即水稻）的选定中，通过充分掌握药剂的性能及市场要求，正确选定剂型并进行相应的制剂技术开发，使产品在水稻上获得成功。同时，又将其推广到其他作物，并相互反馈，使水平不断提高，进而不断开发市场。此思路可从该药剂在全球登记的情况获得印证。
嘧菌酯制剂技术的开发思路则源于能充分利用此药剂得天独厚的属性（卓著的生物亲和性和广谱杀菌活性）。它们使目标制剂能达到最大防治覆盖面，满足覆盖范围中病害防治的共性要求，进而结合这些因素来选定剂型和进行研究，从而开发了适用面广的SC系列产品。
上述2个产品的制剂研究都是以活性物质的性能为基础，并取得卓越成效，充分做到扬长“补短”，取得了成功业绩。其中，对氯虫苯甲酰胺采用“线形”技术开发思路——即“攻其一点、由点到面”。对嘧菌酯采用“伞形”技术开发思路——“点面结合、覆盖到位”。两者均从各自的活性物质和目标市场出发，以各自思路同样取得了成功，此值得学习和借鉴。
5.4 新农药抗性防御的配套研究必须引起重视
上述2个产品的制剂开发均存在共同的缺憾，即对药剂抗性的发生还缺乏充分的技术准备和及时有效的应对措施。目前，无论是主观或客观因素，这2个产品均出现了不同程度的抗性，对此必须从制剂、植保及管理等方面采取措施予以补救。这些给予人们一个重要启示：必须重视药剂抗性防御的配套研究。对于持有专利的生产经营者而言，“急功近利，将会失去长远利益”。对于后专利期的生产经营者则必须“前人亡羊，你去补牢，将会获得更多的羊”。
（全文续完）
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