近几年，杀菌剂市场“头领之争”呈现胶着之势，甲氧基丙烯酸酯类和三唑类杀菌剂常互换角色，难以轻松拉开差距。琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）类杀菌剂目前虽排名第三，且参与冠军之争明显力量不足，但该类产品近几年增长迅猛，其增速甚至接近30%。随着SDHI类杀菌剂的快速增长，加之其不断有新产品上市，未来市场形成三足鼎立之势，或许会是大概率事件。
然而，市场新的黑马正在孕育诞生，嘧啶胺类杀菌剂已初露锋芒。该类产品的研究几乎与SDHI类杀菌剂同时起步，各大跨国公司悉数参与，然而，因为毒性问题迟迟叩不开市场的大门。
据沈阳化工研究院总工程师、中化国际创新中心首席科学家、沈阳中化农药化工研发有限公司杀菌剂研发部总监刘长令介绍，嘧啶胺类杀菌剂目前已经取得了突破性的进展。刘总率领的团队历时近10年的艰辛研究，采用“中间体衍生化方法”，经过3代产品的迭代升级，发现了多个嘧啶胺类化合物，这些产品结构新颖，活性高，毒性低，对环境安全，未来市场前景明朗。
十年磨一剑，刘总团队一举攻克了困惑各大公司半个世纪的世界性难题。随着嘧啶胺类杀菌剂的上市，未来杀菌剂市场格局或将重建。
刘总认为，“中间体衍生化方法”提升了新药创制的效率。在此技术的指导下，他们取得了包括嘧啶胺类杀菌剂在内的丰硕成果。
农药创制难度加大
农药创制难度加大，这是一个不争的事实，而且有最新数据为证。
Phillips McDougall公司经系统研究后指出，发现、开发和登记1个农药有效成分的平均研发成本达2.86亿美元；成功登记1个新产品平均筛选16万个新化合物；从1个新有效成分的首次合成到其首次上市平均耗时11.3年。这3个数据较经典值：2.56亿美元、14万个化合物和9.8年，分别提升了11.7%、14.1%和15.3%。由此可见，农药研发成本再创新高，新产品上市难度不断加大。
新药创制主要通过随机筛选、天然产物、me too方法、组合化学库、各种基于结构/片段/靶向的分子设计等途径，其中，农药创制主要通过前3种方法。据统计，在2000—2013年报道的128个新品种中，88个为“me too”，38个通过“随机筛选”。
新农药创制是多学科交叉的复杂系统工程，具有周期长、投资大、成功率低、风险高、效益好、竞争激烈等特点，所以事实上，农药创新是一门不断“试错”的科学，成功上市一个新化合物是以大量失败作为铺垫的。期间的辛苦也许只有亲历者才能深刻感触。
刘长令总工长期从事新农药创制研究工作，经过近30年的探索和研究，刘总团队总结出了高效、高成功率、符合我国国情的农药创制新技术——中间体衍生化方法。采用“中间体衍生化方法”，筛选3万多个化合物就可以得到4～10个产品，耗资不到国外的十分之一。
万物之始，大道至简。“中间体衍生化方法”从化学角度出发，把新农药复杂的创新过程简单化，这是刘长令团队于创新过程中逐步总结出来的新农药创制新技术。该法能快速研制出可获得专利的先导化合物，加快产品的开发；不仅适宜于me too研究，而且也适用于全新结构化合物的研究。
与传统“等排理论”不同，中间体衍生化方法则采用“非等排”方式，如利用关键中间体进行多样化衍生（直接合成法）、重要基团替换（替换法）和活性化合物衍生（衍生法）等多种方式设计、合成新化合物。这不仅可以打破国外专利的垄断，大幅提高新药创制的效率和成功率，降低研发成本，还能发明结构新颖、性能更优、性价比更高或多作用靶标的新产品。
实践出真知，真知反哺实践。在“中间体衍生化方法”的指导下，刘长令团队取得了丰硕的成果，并有多个创制农药进入了产业化，为我国农业生产做出了积极贡献。期间，共申请国内外发明专利300余件，已授权180余件。其中，中国已授权120余件，国外不同国家已授权60余件，涉及欧、美、日、韩等国家和地区。2016年，中国石化联合会即将授予刘长令团队科技创新团队奖，目前此奖项已公示结束。
“中间体衍生化法”不仅在国内引起强烈关注，同时也获得了国际同行的广泛认可。综述性论文“中间体衍生化策略在新农药创制中的应用”发表于国际权威期刊《Chemical Reviews》。因此，刘长令总工在国内外多个重要农药会议上作过介绍。2014年8月14日，刘长令受邀在美国旧金山召开的第13届IUPAC国际农药会议主题大会报告上，全面介绍了中间体衍生化方法及其应用。
创制农药硕果累累
在1990—2015年的26年间，刘长令团队采用“中间体衍生化方法”，从3万多个新化合物中筛选出60余个高活性化合物，经进一步研究，确认10多个化合物具有很好的工业化开发前景，其中结构全新的化合物有2类，都在研究开发中。
经过多年各种性能测试及安全评价，目前获准登记的农药新品种有4个：氟吗啉、唑菌酯、丁香菌酯和唑胺菌酯。通过对其合成方法、工艺过程进行详尽研究，实现了规模化生产，已产生很好的经济和社会效益，累计销售收入突破10亿元，农业增收超过500亿元。
杀螨剂嘧螨胺、杀菌剂双苯菌胺、杀虫剂唑虫醚、除草剂苯嘧草唑等产品的性价比优势明显，这些优秀产品都在产业化过程中。
氟吗啉
杀菌剂氟吗啉是我国第一个创制的含氟农药品种，第一个具有自主知识产权的创制品种，获中、美、欧等多国和地区专利，已在亚、非、拉等多国获准登记。氟吗啉是我国防治“毁灭性”气传病害如霜霉病等的主要品种之一，曾获中国发明专利奖金奖、国家技术发明奖二等奖、省部级技术发明一等奖、省部级科技进步一等奖和二等奖等，是我国第一个推向海外市场的创制农药。氟吗啉目前生产规模已达200吨有效成分。
沈阳科创化学品有限公司在我国登记了基于氟吗啉的7个产品：95%氟吗啉原药、30%氟吗啉悬浮剂（喷雾防治番茄晚疫病；有效成分用药量为：135～180克/公顷）、50%氟吗·乙铝可湿性粉剂（5%氟吗啉＋45%三乙膦酸铝。喷雾防治葡萄霜霉病，有效成分用药量为500～900克/公顷；灌根防治烟草黑胫病，有效成分用药量为600～800克/公顷）、50%氟吗·乙铝水分散粒剂（5%氟吗啉＋45%三乙膦酸铝；喷雾防治荔枝霜疫霉病和葡萄霜霉病，有效成分用药量分别为600～800和500～750毫克/千克）、20%氟吗啉可湿性粉剂（喷雾防治黄瓜霜霉病，有效成分用药量为75～150克/公顷）、50%锰锌·氟吗啉可湿性粉剂（43.5%代森锰锌＋6.5%氟吗啉；喷雾防治番茄晚疫病、黄瓜霜霉病、辣椒疫病、马铃薯晚疫病，有效成分用药量分别为：500～750、500～900、450～750、600～800克/公顷）、60%锰锌·氟吗啉可湿性粉剂（50%代森锰锌＋10%氟吗啉；喷雾防治黄瓜霜霉病）。
丁香菌酯
丁香菌酯是刘长令团队历经11年、自主研发的天然源杀菌剂。其结构独特，含两个天然产物片段香豆素和甲氧基丙烯酸酯，是全球2,000多种农药结构中鲜有的，仅含碳、氢、氧3种元素的绿色化合物，为世界首创。该产品已获得中、美、日、欧等多国和地区发明专利授权；曾获中国发明专利优秀奖、“第八届中国农药创新贡献奖”一等奖。
丁香菌酯性能优异、多效合一、增产显著，兼具保护和治疗作用。不仅具有高效的杀菌活性，可有效防治水稻稻瘟病、纹枯病，小麦赤霉病，苹果树腐烂病等病害；而且兼具杀虫（如蚜虫）、抗病毒活性，并能促进作物生长，增产、增收效果显著；甚至还拥有抗肿瘤活性。可以说，丁香菌酯是位“多面手”。
据统计，丁香菌酯已年产100吨，应用面积超过300万亩，为农业增收超过40亿元。丁香菌酯的问世，标志着我国在水稻稻瘟病和苹果树腐烂病等防治领域取得了重大突破。
吉林省八达农药有限公司登记了3个丁香菌酯产品：96%丁香菌酯原药、20%丁香菌酯悬浮剂（涂抹防治苹果树腐烂病，有效成分用药量为1,000～1,538.5毫克/千克）、40%丁香·戊唑醇悬浮剂（10%丁香菌酯＋30%戊唑醇；喷雾防治水稻纹枯病，有效成分用药量为48～60克/公顷）。
唑菌酯
唑菌酯四效合一，增产显著。其具有广谱杀菌活性，同时兼具杀虫、抗病毒和促进植物生长调节的性能。唑菌酯对小麦叶枯病、颖枯病、锈病，黄瓜霜霉病、炭疽病，水稻稻瘟病等都具有优异防效。陶氏益农的温室试验结果表明，在相同剂量下，唑菌酯与嘧菌酯活性基本一致。但田间试验结果表明，唑菌酯对黄瓜霜霉病、炭疽病，水稻稻瘟病等防治效果明显优于嘧菌酯。唑菌酯作为植物生长调节剂，可使马铃薯、苹果、水稻分别增产13%、10%、9%。2014和2015年，唑菌酯连续两年获得省部级技术发明一等奖。
沈阳科创化学品有限公司登记了3个基于唑菌酯的产品：95%唑菌酯原药、20%唑菌酯悬浮剂和25%氟吗·唑菌酯悬浮剂。
唑胺菌酯
与大部分杀菌剂相比，唑胺菌酯具有非常好的内吸活性，对小麦白粉病有很好的治疗作用，其防效甚至超过吡唑醚菌酯。唑胺菌酯获中、美、日、欧等多国和地区发明专利授权。
沈阳科创化学品有限公司登记了2个唑胺菌酯产品：95%唑胺菌酯原药、20%唑胺菌酯悬浮剂。
嘧螨胺
嘧螨胺是甲氧基丙烯酸酯类杀螨剂，具有很好的产品性能，对螨卵、成螨、若螨等都有很好的防效，速效、持效性优异。嘧螨胺于2012年开展登记相关工作，主要用于柑橘、苹果、棉花等，防治害螨，如红蜘蛛、二点叶螨等。
其他产品
杀菌剂双苯菌胺对桃树褐腐病和马铃薯晚疫病有特效，效果好于或者与国外相似产品氟啶胺一致，但成本仅是其三分之一。双苯菌胺已获中、美、日、欧等多国和地区发明专利授权，2012年开展登记相关工作
杀虫剂唑虫醚对抗性小菜蛾、菜青虫等有特效，与国外同类或者相似产品相比，唑虫醚性价比具有显著优势。已获中、美、日、欧等多国和地区发明专利授权。目前，该产品正在登记中。
除草剂苯嘧草唑是刘长令团队的又一创新成果，已申请国内外多国发明专利。该产品将适时推出，单用或与草甘膦混用均可，如与草甘膦混用可有效防除对草甘膦产生抗性的杂草。在草甘膦抗性杂草不断蔓延且难以防除的市场背景下，苯嘧草唑的问世无疑将成为草甘膦抗性杂草防除的有效工具；同时由于苯嘧草唑对阔叶杂草和禾本科杂草均具有很好的防除效果，而国外同类产品仅对阔叶杂草有效，加之国内外对百草枯的禁限用，所以这一创新成果，又为灭生性除草剂增添了一个不可多得的主力产品。
新杀菌剂再创奇迹
早在1968年，就有嘧啶胺类化合物的相关报道，世界多家农药公司（如先正达、拜耳、陶氏益农、巴斯夫、杜邦以及日本多家公司等）都有研究，前后持续研究了近50年。但因为毒性问题，这类产品或未进入产业化，或市场竞争力不强。
刘长令团队通过近10年时间的研究，历经3代化合物的迭代升级，成功破解了嘧啶胺类化合物的世界性难题，大大降低了该类产品的毒性，一举攻克了横亘于跨国公司面前的拦路虎。他们发现了多个嘧啶胺类化合物，如SYP-2810、SYP-4773、SYP-4777等，这些产品不仅结构新颖，毒性低（比食盐的毒性还低），而且具有优异的效果，对相关病害如霜霉病、白粉病的防治效果要好于目前市场上效果最好的药剂，性价比优势显著，已申请国内外专利，目前正在开发中，商业化前景非常好。
全球霜霉病相关市场约15亿美元，白粉病相关市场约20亿美元，为嘧啶胺类杀菌剂的市场开发提供了广阔的天地。
据刘长令介绍，在第三代嘧啶胺类杀菌剂中，SYP-4773活性甚至是氟吗啉的3～5倍，但其成本比氟吗啉还低。
刘长令认为，嘧啶胺类化合物有望成为继三唑类、甲氧基丙烯酸酯类和琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂之后又一重要的杀菌剂类别；该预测是否正确，未来3～5年，将见分晓。
（本文参考了刘长令总工于2016年7在郑州召开的中国化工学会农药专业委员会第十七届年会上所做的主题报告“中间体衍生化方法及其系列新农药品种创制与开发”，在此深表感谢）
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