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农药快讯:2021年第15期
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拜耳“螺氏”三兄弟中的高手,螺虫乙酯得益双重专利保护

作者:《农药快讯》《现代农药》 柏亚罗 更新时间:2017-05-31 点击量:26037

  螺螨酯、螺甲螨酯和螺虫乙酯师出同门,拜耳次第上市了这3个品种,并将它们培养成颇具市场竞争力的大单品。

 

  螺螨酯和螺甲螨酯现已成为杀螨剂市场的顶梁柱,2015年,两产品以1.25亿和0.80亿美元的销售额分列杀螨剂市场的第一和第三位。

 

  螺虫乙酯则打拼于刺吸式口器害虫防治领域,此方市场可谓高手如云,不仅拥有噻虫嗪和吡虫啉这样的超级“市霸”,而且氟啶虫胺腈和氟吡呋喃酮等新产品势头强劲。想在江湖混,得拼硬功夫。

 

  2008年,拜耳上市了螺虫乙酯。该产品自上市以来,几乎没有停止过增长。2015年,螺虫乙酯的全球销售额为1.75亿美元,2010—2015年的复合年增长率为15.5%。此期间,全球作物用农药市场的复合年增长率为4.4%。螺虫乙酯领涨“大盘”,有数据为证。

 

  “螺氏”三兄弟堪称“实力派”,螺虫乙酯显然更胜一筹,从而最受市场关注。

 

  螺虫乙酯是拜耳公司发现和开发的、具有环状酮-烯醇化学结构的、继螺螨酯和螺甲螨酯之后的第3个杀虫剂,是该类化学结构中第1个具有广谱活性的产品。2017年7月22日,螺虫乙酯在中国的化合物专利到期,然而,该专利是关于螺虫乙酯顺反异构体混合物的专利。而其真正发挥杀虫活性的顺式异构体的专利将于2023年期满。

 

  得益于双重化合物专利保护,拜耳的螺虫乙酯有望走得更远……

 

“螺氏”三兄弟系出同类,螺虫乙酯最杰出

  季酮酸(tetronic acid),亦称环状酮-烯醇、丁酮内酯等,其具有两种互变异构体(烯醇式和酮式结构,如图1)。季酮酸是重要的有机合成结构单元,该类化合物具有相当广泛的生物活性谱,在医药和农药等领域都有用武之地。

 

 

图1  季酮酸的结构式

 

  拜耳对螺环季酮酸类化合物的研究始于1993年,公司在研究合成具有复环-烯丙基结构的原卟啉原氧化酶(PPO)抑制剂类除草剂时,通过一系列结构修饰,最终发现了具有抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)作用、集高活性和安全性于一体的杀螨剂螺螨酯。并通过进一步的结构优化,先后发现了杀螨剂螺甲螨酯和杀虫剂螺虫乙酯。可以说,螺螨酯的问世开启了农药工业对螺环季酮酸类化合物研究的新篇章。

 

  螺螨酯、螺甲螨酯和螺虫乙酯为螺环季酮酸类(或环状酮-烯醇)化合物,其以独特的化学结构、新颖的作用机理、杰出的防治效果等特点,从众多杀虫杀螨剂中脱颖而出,成为世界杀虫杀螨剂研发的热点。

        

图2  螺螨酯(左)、螺甲螨酯(中)和螺虫乙酯(右)的结构式比较

 

  从化学结构来看,除了苯环部分外,螺虫乙酯与螺螨酯、螺甲螨酯区别较大,尤其是分子中引入了立体异构和对母核季酮酸的结构突破,从而使其在生物活性和作用方式等方面产生了较大的变化。螺虫乙酯能有效防治各种刺吸式口器害虫和某些害螨,是迄今唯一具有双向内吸传导性能的杀虫杀螨剂,可提供长达8周的持效作用。

 

作用机理独特,抗性发展较快

  螺虫乙酯英文通用名为spirotetramat;化学名称:顺-4-(乙氧基羰基氧)-8-甲氧基-3-(2,5-二甲基苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮,或顺-3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基碳酸乙酯;分子式:C21H27NO5;相对分子质量:373.5;CAS登录号:[203313-25-1],[382608-10-8](未指明立体化学);开发代号:BYI 08330;其他名称:Movento、Movento Gold、Movento O-Tec、Ultor、BYI 08330 OD、亩旺特等;顺式异构体含量≥96.0%。

 

  在作用机理上,螺螨酯、螺甲螨酯和螺虫乙酯系出一辙,皆为脂质生物合成抑制剂(lipid biosynthesis inhibitor,LBI)。国际杀虫剂抗性行动委员会(IRAC)将其归为第23类:乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)抑制剂,季酮酸和季酮酸类衍生物。这种酶在虫(螨)的生长过程中帮助合成重要的脂肪酸。也即,螺环季酮酸类化合物通过抑制害虫体内脂肪合成过程中ACCase的活性,破坏脂质的合成,阻断害虫正常的能量代谢,最终导致其死亡。

 

  螺虫乙酯主要通过胃毒作用,也有触杀效果。作用于昆虫的卵和幼虫,对幼虫阶段的害虫、若螨等特别有效,并影响成虫的产卵率和后代幼虫的存活率。螺虫乙酯渗透到叶部后,即发生脱酯化作用,并均匀分布于包括根、茎、叶在内的整个植株。尤其是,螺虫乙酯具有很好的内吸性,是迄今唯一具有双向内吸传导性能的高效杀虫剂,它可通过植物的木质部和韧皮部向顶、向基传导。该产品还具有垂直渗透作用。施药于植株表面,不仅可有效防治叶面害虫,还可以有效保护新生茎、叶和药液不易施及的部位;对隐藏害虫和带壳害虫均有很好的控制作用。

 

  螺虫乙酯高效、持效,对刺吸式口器害虫具有杰出防效,并对一些害螨提供抑制作用。主要防治蚜虫(包括棉蚜、甘蓝蚜、桃蚜、葡萄根瘤蚜、黑醋栗莴苣蚜等)、蓟马、粉虱(如温室粉虱、B型烟粉虱、柑橘粉虱、茶树黑刺粉虱等)、木虱(如梨木虱)、介壳虫、粉蚧、吹绵蚧、蝉、辣根猿叶、叶螨、广明螨和刺皮瘿螨等害虫和害螨;广泛用于棉花、大豆、柑橘、葡萄、马铃薯、甘蓝、梨果、核果、香蕉、番茄、啤酒花、热带果树、花椰菜、抱子甘蓝、花茎甘蓝、黄瓜、茄子、莴苣、芒果、西瓜、坚果、洋葱、草莓、辣椒和葫芦等;螺虫乙酯也可用于温室、作物苗床和观赏植物等。

 

  螺虫乙酯在蔬菜和大田作物上的有效成分用药量为45~144 g/hm2,在多年生作物上的用药量为45~225 g/hm2

 

  拜耳通过广泛的实验室和田间测试试验表明,只要按登记作物和用途使用,螺虫乙酯对蜜蜂安全。

 

  螺虫乙酯在推荐剂量下使用,对环境无不良影响。该产品对瓢虫、食蚜蝇和寄生蜂等重要益虫具有良好的选择性,所以拜耳将其推荐用于作物保护综合生产项目;由于螺虫乙酯具有良好的降解和残留特性,所以它非常适合并满足国际食品生产链标准要求;螺虫乙酯具有与现有杀虫杀螨剂完全不同的作用机制,所以它与其他大多数杀虫杀螨剂不存在交互抗性,因此还可用作抗性综合治理项目的一部分。

 

  虽然螺虫乙酯持效期长,但速效性差,为此,拜耳开发了螺虫乙酯与吡虫啉、噻虫啉、氟苯虫酰胺等的复配产品,不仅提高了产品的速效作用,而且扩大了防治谱,同时降低了抗性风险。

拜耳指出,合适的助剂可以提高螺虫乙酯药液的展布力和叶面渗透能力,桶混时必须加入助剂。

任何药剂的长期使用都不可避免地产生抗性,螺虫乙酯也不例外。2010年,螺虫乙酯进入中国市场。目前我国北方蔬菜产区烟粉虱种群已对螺虫乙酯产生中等水平抗性;而南方已产生中等至高水平抗性。

 

  害虫抗性不仅仅是单一的,有时候还具有交互抗性。业内专家研究指出,螺虫乙酯与拟除虫菊酯类杀虫剂存在交互抗性,从而导致螺虫乙酯对某些害虫的防效不及预期。

 

  因此,在推广螺虫乙酯的过程中,为延长其使用寿命,建议在1个生长季节最好只施用1次,最多不超过2次,并注意与其他杀虫杀螨剂,尤其是与具有负交互抗性的杀虫杀螨剂轮换或交替使用,以降低产生抗性的风险,延缓抗性的发展。

 

市场覆盖不断扩大,峰值销售额2亿欧元

  螺虫乙酯是拜耳推出的又一重量级产品。自2008年上市以来,其市场迅速扩张。拜耳希望,螺虫乙酯的上市将进一步加强其在全球杀虫剂市场的领导地位。2009年,拜耳宣布,计划在全球70多个国家上市螺虫乙酯,其年峰值销售额将达2.00亿欧元。

 

  2010年,螺虫乙酯的全球销售额为0.85亿美元;2011年为1.30亿美元,同比大幅飙增52.9%。2012年,螺虫乙酯的销售额为1.40亿美元;2013年为1.65亿美元。2014年,螺虫乙酯的全球销售额进一步增至1.90亿美元,创造了历史高点;2009—2014年的复合年增长率为40.3%,显示其旺盛的市场增长活力。

 

  2015年,在全球作物用农药市场大幅下滑9.6%的环境下,螺虫乙酯也未能独善其身,销售额同比下降了7.9%,为1.75亿美元;不过,其2010—2015年的复合年增长率仍高达15.5%,跑赢此期间全球作物用农药市场4.4%的复合年增长率。

 

表1  螺虫乙酯的销售额(亿美元)

 

时间(年)

销售额

同比(%)

2008

上市

2009

0.351

2010

0.85

+142.9

2011

1.30

+52.9

2012

1.40

+7.7

2013

1.65

+17.9

2014

1.90

+15.2

2015

1.75

-7.9

注:1 根据2014年销售额及2009—2014年的复合年增长率计算而来。

 

  在一些专注市场,螺虫乙酯已经拥有了领先地位,如葡萄、马铃薯等作物市场。

 

  2015年,葡萄用杀虫剂最大的市场为美国,其销售额为0.52亿美元。其后分别为:意大利(0.44亿美元)、中国(0.27亿美元)、法国(0.21亿美元)和德国(0.20亿美元)等。在美国葡萄用杀虫剂市场,螺虫乙酯占据首席,其后分别为:阿维菌素、甲氧虫酰肼、氯虫苯甲酰胺、乙基多杀菌素、吡虫啉、毒死蜱、甲氰菊酯、噻嗪酮和噻虫胺等。

 

  2015年,最大的马铃薯用杀虫剂市场也为美国,市场价值为0.59亿美元。其后分别为:日本、巴西、中国、印度、哥伦比亚、西班牙、加拿大、荷兰和葡萄牙等。在美国,领先的马铃薯用杀虫剂分别为:杀线威、噻虫嗪、螺虫乙酯、多杀霉素、氯虫苯甲酰胺、吡虫啉、氟虫腈、阿维菌素、氟啶虫酰胺和氟酰脲等。由此可见,螺虫乙酯为美国马铃薯用杀虫剂市场的第三大产品。

 

  一路增长的螺虫乙酯,未来仍有较大的增长潜能,尤其是新烟碱类杀虫剂在欧盟有可能难以为继的情况下,或将为螺虫乙酯腾出一部分市场空间。

 

登记疆域持续拓展,靶标70余个国家

  拜耳计划在全球70余个国家上市螺虫乙酯,为此,公司自2006年即开始了登记之旅。迄今已在全球50多个国家取得登记,如突尼斯、欧盟22个成员国(奥地利、比利时、塞浦路斯、捷克、德国、丹麦、EL、西班牙、芬兰、法国、克罗地亚、匈牙利、爱尔兰、意大利、卢森堡、马耳他、荷兰、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、瑞典和英国)、美国、加拿大、哥伦比亚、墨西哥、摩洛哥、土耳其、新西兰、巴西、澳大利亚、阿尔及利亚、阿根廷、智利、巴基斯坦、塞内加尔、南非、中国、贝宁、喀麦隆、加纳、象牙海岸、利比里亚、尼日利亚和多哥等。

 

  2007年底,螺虫乙酯获准在突尼斯登记,这是该产品在全球的首个登记,2008年进入突尼斯市场,商品名为Movento。

 

  2006年,拜耳向欧盟递交了螺虫乙酯的登记资料,奥地利是文件起草国,2008年获得临时登记。2010和2012年,螺虫乙酯的临时登记获得两度延长。2013年12月,欧委会作出决定,同意螺虫乙酯作为新有效成分在欧盟正式登记。2014年5月1日,螺虫乙酯被列入欧盟农药登记条例(1107/2009)已登记有效成分名单,有效期至2024年5月1日。螺虫乙酯的登记条件要求,成员国必须特别注意其对食虫鸟类的风险;同时要求登记公司递交螺虫乙酯对内分泌干扰作用的潜在风险验证资料。

 

  2006年10月,拜耳向美国环保署(EPA)提交了螺虫乙酯的登记资料,2008年6月30日获得正式登记。

 

  螺虫乙酯在美国的登记可谓一波三折。虽然2008年即在美国取得登记,但2009年,美国法院要求EPA撤消螺虫乙酯的登记,理由是,未严格遵循登记审批程序。在2009年9月至2010年10月间,螺虫乙酯产品不能在美国销售,直至获得美国EPA再登记为止。但已经派发到销售渠道的Movento存货可以继续销售,并且农民可以继续使用该产品。2010年,EPA在执行了所有的登记程序后,又恢复了螺虫乙酯的登记,并扩作至阿月浑子、豆类、蔬菜和热带果树等。

 

  2008年,螺虫乙酯在加拿大登记,商品名为Movento 150 OD和Movento 240 SC;继而在哥伦比亚、墨西哥、土耳其和新西兰上市;同年,螺虫乙酯与吡虫啉的复配产品Movento Plus在巴西用于棉花、大豆和蔬菜。

 

  2009年初,螺虫乙酯在澳大利亚登记,同年底,在澳大利亚上市,商品名为Movento。2009年,螺虫乙酯在阿根廷、智利、南非和荷兰等国上市;同年,还在英国登记,2010年在英国上市。2009年,96%螺虫乙酯原药及240 g/L螺虫乙酯SC(商品名:亩旺特)在中国取得临时登记;2010年,在中国上市;2011年,两产品在中国取得正式登记。

 

  2010年,拜耳在加拿大登记了螺虫乙酯产品Kontos。

 

  2011年,拜耳在智利上市了复配产品Movento Smart(螺虫乙酯+噻虫啉),防治梨果害虫。

2011年9月,48 g/L螺虫乙酯SC(商品名Movento)在意大利取得临时登记,其后上市。该产品用于包括葡萄、柑橘、梨果、西瓜、甘蓝、莴苣和多种蔬菜等在内的20多种作物上防治蚜虫和粉虱等。

 

  2012年,西班牙批准豁免使用Movento O-Tec和Movento Gold。Movento O-Tec为15%螺虫乙酯AS,用于鲜食葡萄和辣椒,防治柑橘粉蚧。Movento Gold为100 g/L螺虫乙酯SC,防治梨树梨木虱和西瓜绿桃蚜。

 

  2013年,拜耳在贝宁、喀麦隆、加纳、象牙海岸、利比里亚、尼日利亚、多哥等上市了Tihan 175 O-TEQ(螺虫乙酯+氟苯虫酰胺),用于棉花。

 

  2013年,拜耳在阿根廷上市了Movento(螺虫乙酯)和Movento Plus(螺虫乙酯+吡虫啉)。

2014年,拜耳在葡萄牙和德国上市了Movento(螺虫乙酯)。

 

  时至2017年5月,已有10余个螺虫乙酯产品在美国登记。如拜耳作物科学公司于2008年6月30日在美国登记了97.82%螺虫乙酯原药和22.4%螺虫乙酯SC(商品名:Movento);2008年9月24日,登记了15.3%螺虫乙酯OD(商品名:BYI 8330 150 OD);2008年12月16日,登记了14.5%螺虫乙酯SC(商品名:Ultor);2014年9月29日,登记了22.0%吡虫啉·螺虫乙酯SC(11.0%吡虫啉+11.0%螺虫乙酯;商品名:Movento RC);2016年10月21日,登记了42.86%螺虫乙酯SC(商品名:Movento HL)等;又如拜耳环境科学公司于2008年8月8日在美国登记了22.4%螺虫乙酯SC(商品名:Spirotetramat 240 SC),作为杀虫/杀螨剂,用于温室和育苗箱;2014年11月12日,登记了30.0%吡虫啉·螺虫乙酯SC(21.4%吡虫啉+8.6%螺虫乙酯;商品名:12ESP703 SC);2016年1月20日,登记了22.4%螺虫乙酯SC(商品名:14ACP703 SC)。

 

  截至2017年5月,螺虫乙酯已在欧盟22个成员国取得了登记,这些国家分别为:奥地利、比利时、塞浦路斯、捷克、德国、丹麦、EL、西班牙、芬兰、法国、克罗地亚、匈牙利、爱尔兰、意大利、卢森堡、马耳他、荷兰、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、瑞典和英国;另外,保加利亚和斯洛文尼亚正在登记。

 

  2014年,拜耳在我国临时登记了22%螺虫·噻虫啉SC(11%噻虫啉+11%螺虫乙酯),商品名为“稳特”,叶面喷雾,防治番茄、黄瓜、辣椒上的烟粉虱。

 

  截至2017年5月,在我国登记有效期内的螺虫乙酯产品还有:40%螺虫·毒死蜱SE、45%螺虫·乙螨唑SC、28%阿维·螺虫酯SC、15%阿维·螺虫SC、33%螺虫·噻嗪酮SC、75%吡蚜·螺虫酯WG等。这些产品都由国内企业临时登记,他们往往已与拜耳达成协议,开发这些产品。

 

  其中,15%阿维·螺虫SC(3%阿维菌素+12%螺虫乙酯;商品名“德朗”)由江苏明德立达作物科技有限公司2016年登记,防治柑橘树介壳虫,2017年上市。螺虫乙酯是拜耳专利化合物,2015年底,明德立达与拜耳达成了战略合作协议,彼此形成资源互补。“德朗”中两个有效成分作用机理不同,可有效降低农药抗性风险;对虫、螨的共毒系数高,混配增效显著。“德朗”杀虫谱广、持效期长,对果树、蔬菜上的木虱、介壳虫有特效,同时对白粉虱、蓟马和叶蝉等刺吸式口器害虫及红蜘蛛也有很好的控制效果。

 

  40%螺虫·毒死蜱SE(8%螺虫乙酯+32%毒死蜱;商品名“新农威”)是浙江新农化工股份有限公司和拜耳共同开发、上市的专利复配产品,对于刺吸式口器害虫如介壳虫、木虱等有特效。“新农威”的亲脂性好,容易与植物叶面蜡质层和害虫体表结合,药剂能快速到达靶标害虫。

 

  2017年1月7日,陕西上格之路生物科学有限公司获批登记75%吡蚜·螺虫酯WG(50%吡蚜酮+25%螺虫乙酯;商品名“磊落”),防治黄瓜烟粉虱。

 

表2  拜耳上市的螺虫乙酯产品(不完全统计)

 

商品名

有效成分

Movento

48 g/L、240 g/L、22.4%螺虫乙酯SC;150 g/L螺虫乙酯OD

亩旺特

240 g/L螺虫乙酯SC

Movento O-Tec

15%螺虫乙酯AS

Movento Gold

100 g/L螺虫乙酯SC

Kontos

螺虫乙酯

BYI 8330 150 OD

15.3%螺虫乙酯OD

Ultor

14.5%螺虫乙酯SC

Movento HL

42.86%螺虫乙酯SC

Spirotetramat 240 SC

22.4%螺虫乙酯SC

14ACP703 SC

22.4%螺虫乙酯SC

12ESP703 SC

30.0%吡虫啉·螺虫乙酯SC(21.4%吡虫啉+8.6%螺虫乙酯)

Movento RC

22.0%吡虫啉·螺虫乙酯SC(11.0%吡虫啉+11.0%螺虫乙酯)

Movento Plus

120 g/L螺虫乙酯+360 g/L吡虫啉

Tihan 175 O-TEQ

螺虫乙酯+氟苯虫酰胺

Movento Smart

螺虫乙酯+噻虫啉

稳特

22%螺虫·噻虫啉SC(11%螺虫乙酯+11%噻虫啉)

 

复配产品弥补不足,大咖伴侣引发关注

  虽然螺虫乙酯持效期长,但速效性差,为了提高产品的速效作用,扩大防治谱,并降低抗性风险,拜耳开发了螺虫乙酯的多个复配产品。其主要配伍产品有:吡虫啉、氟苯虫酰胺和噻虫啉等。不难发现,这些产品都是拜耳自有的大咖级产品。最近,拜耳正在开发螺虫乙酯与氟吡呋喃酮的复配产品。配伍产品中,氟苯虫酰胺与氟吡呋喃酮都是专利保护产品。通过与专利产品的复配,可以更好地保护螺虫乙酯。

 

低蜂毒使噻虫啉大显身手

  2011年,噻虫啉与螺虫乙酯的复配产品Movento Smart在智利登记;2014年9月16日,拜耳22%螺虫·噻虫啉SC(11%螺虫乙酯+11%噻虫啉;商品名“稳特”)在我国获准临时登记,防治番茄、黄瓜、辣椒上的烟粉虱,叶面喷雾,用药量为108~144 g a.i./hm2

 

  “稳特”防效优异,杀虫谱广;兼杀成虫与若虫;速效性好,持效期长;控制隐藏与抗性害虫;可靠性高,安全性好,适合于有害生物的综合防治。

 

  近年来,新烟碱类杀虫剂颇受蜂毒问题的困扰,其市场前景堪忧。不过,并不是所有的新烟碱类杀虫剂对蜜蜂的毒性都很高。噻虫啉对蜜蜂低毒,而噻虫嗪、吡虫啉、噻虫胺、呋虫胺和烯啶虫胺等对蜜蜂高毒,啶虫脒对蜜蜂的毒性比噻虫啉稍高,但比吡虫啉好很多。

 

  噻虫啉为第二代新烟碱类杀虫剂。由于吡虫啉和噻虫胺在欧盟的限用,拜耳将噻虫啉推向了前台,噻虫啉的性能因此而受到重新审视和重点关注。噻虫啉为广谱杀虫剂,具有触杀和胃毒作用,并拥有内吸活性,可广泛用于许多作物上防治刺吸式和咀嚼式口器害虫。噻虫啉在梨木虱、烟粉虱、松褐天牛和苹果蠧蛾等害虫的防治上具有明显优势,对蚜虫、飞虱等的防效也不亚于目前市场一流的新烟碱类杀虫剂。尤其是噻虫啉对蜜蜂的毒性很低,它是新烟碱类杀虫剂中对蜜蜂最安全的产品之一。

 

  2000年上市的噻虫啉,2009年的全球销售额为1.05亿美元,2004—2009年的复合年增长率为20.1%;2010年的销售额稳定在1.05亿美元的水平上;2011年的销售额为1.12亿美元;2013年为1.20亿美元;2014年为1.50亿美元;2015年,噻虫啉的全球销售额为1.40亿美元,2010—2015年的复合年增长率为5.9%,在新烟碱类杀虫剂中排名第五。

 

表3  2015年新烟碱类杀虫剂的销售额(亿美元)

               

产品名称

2015年销售额
(亿美元)

上市时间
(年)

主要
开发公司

2010—2015年
复合年增长率(%)

噻虫嗪

11.00

1999

先正达

+4.0

吡虫啉

10.30

1991

拜耳

+1.0

噻虫胺

3.50

2002

拜耳、住友

-1.6

啶虫脒

2.55

1996

日本曹达

+7.2

噻虫啉

1.40

2000

拜耳

+5.9

呋虫胺

1.05

2002

三井化学

+2.0

烯啶虫胺

<0.30

1995

住友

+24.6

合计

30.10

 

 

+2.5

 

氟苯虫酰胺在双酰胺类杀虫剂中增长最快

  2013年,拜耳在喀麦隆、加纳、尼日利亚和多哥等上市了Tihan 175 O-TEQ(螺虫乙酯+氟苯虫酰胺),用于棉花。显然,螺虫乙酯与氟苯虫酰胺的复配扩大了产品的防治谱。

 

  氟苯虫酰胺是由日本农药株式会社与拜耳作物科学公司联合开发的双酰胺类杀虫剂,2007年首次上市。与氯虫苯甲酰胺一样,氟苯虫酰胺亦为鱼尼丁受体作用剂。氟苯虫酰胺可用于许多一年生和多年生作物,特别是蔬菜、果树、大豆、棉花、玉米和茶树等,广泛防治鳞翅目害虫,对幼虫阶段的害虫效果尤佳。

 

  受益于在巴西市场防治棉铃虫,2014年,氟苯虫酰胺的全球销售额增长迅速,达5.30亿美元;2009—2014年的复合年增长率高达67.7%。2015年,氟苯虫酰胺的全球销售额为4.80亿美元,2010—2015年的复合年增长率为45.0%。

 

  虽然近几年氟苯虫酰胺市场增长迅猛,但其前景仍不容乐观。由于氟苯虫酰胺在水稻上使用对无脊椎动物(大型溞)存在不可接受的风险,对水生生态环境存在极大风险,我国自2018年10月1日起,禁止氟苯虫酰胺在水稻作物上使用。同样,基于环境风险的原因,2016年拜耳在与美国环保署(EPA)的官司中败诉,从而被迫停止在美国销售可以用于200多种作物的氟苯虫酰胺产品。仅就这两项禁限用,就让氟苯虫酰胺的市场受挫不小。

 

  2019年11月29日,氟苯虫酰胺在中国的化合物专利到期。

 

新产品氟吡呋喃酮加盟复配

  拜耳正在开发螺虫乙酯与氟吡呋喃酮(flupyradifurone)的复配产品。氟吡呋喃酮可能是螺虫乙酯的最新配伍了。

 

  为了能使新烟碱类杀虫剂摆脱“高蜂毒”的纠缠,拜耳开发了对蜜蜂安全的新烟碱类杀虫剂氟吡呋喃酮。该产品具有全新化学结构——新型丁烯酸内酯类化合物,可用于许多作物,有效防治主要刺吸式口器害虫,是害虫抗性治理的重要工具。拜耳声称,目前还没有一种杀虫剂可以像氟吡呋喃酮这样,在防治刺吸式口器害虫时,既做到快速、高效,又对环境友好,毒性低。尤其是,氟吡呋喃酮对蜜蜂安全。

 

 

图3  氟吡呋喃酮的化学结构式

 

  与新烟碱类杀虫剂一样,虽然氟吡呋喃酮也作用于昆虫的烟碱乙酰胆碱受体,但其活性基团不同,因此与新烟碱类化合物几乎没有或没有交互抗性,非常适用于害虫抗性治理(IRM)和有害生物综合管理(IPM)。

 

  氟吡呋喃酮具有内吸、触杀、胃毒和渗透作用。它能使害虫迅速停止取食,可有效防治传播病毒和细菌的媒介害虫。

 

  2014年,氟吡呋喃酮首先在洪都拉斯、危地马拉、多米尼加和哥斯达黎加上市。2015年,在美国、墨西哥和尼加拉瓜上市;同年在加拿大登记;2015年12月9日,氟吡呋喃酮被列入欧盟农药登记条例(1107/2009)已登记有效成分名单,有效期至2025年12月8日。2016年,氟吡呋喃酮在中国取得登记,防治番茄烟粉虱。

 

  拜耳对氟吡呋喃酮寄予厚望,该产品有望成为拜耳的又一重量级产品。

 

顺反异构专利即将到期,顺式异构专利有待时日

  2017年7月,螺虫乙酯在中国、欧洲和美国的专利保护到期;但由于螺虫乙酯获得了补充保护证书(SPC),因此其欧洲专利得以延长。

 

  欧洲专利:化合物专利(拜耳作物科学公司;2- and 2,5-substituted phenylketoenols,2-和2,5-取代的苯基酮烯醇),WO9805638、EP0915846,专利申请于1997年7月23日,2017年7月22日到期;其欧洲专利获得了英国补充保护证书(SPC):SPC/GB10/006,保护期被延长至2022年7月22日。

 

  2014年5月1日,螺虫乙酯作为新有效成分被列入欧盟农药登记条例(1107/2009)已登记有效成分名单,所以其登记资料保护至2024年5月1日。

 

  美国专利:化合物专利(拜耳作物科学公司;2- and 2,5-substituted phenylketoenols,2-和2,5-取代的苯基酮烯醇),US6255342,此专利于1997年7月23日申请,2017年7月23日专利到期。

 

  2008年6月30日,螺虫乙酯在美国获得正式登记,所以其登记资料保护至2018年6月30日。

 

  中国专利:化合物专利(拜耳作物科学公司;2-和2,5-取代的苯基酮烯醇),CN1240679C(ZL97198554.5)、CN100339352C,专利申请日为1997年7月23日,将于2017年7月22日到期。

 

  2009年,螺虫乙酯在中国取得临时登记,所以目前螺虫乙酯在我国已过新农药保护期。2011年3月16日,螺虫乙酯在我国获准正式登记,所以其正式登记保护期已于2017年3月16日届满。

 

  以上所说的专利都是螺虫乙酯顺反异构体混合物的化合物专利,但螺虫乙酯产品中,真正发挥药效的是其顺式异构体,拜耳登记的产品也都是顺式-螺虫乙酯。如拜耳亩旺特是22.4%螺虫乙酯SC,其中螺虫乙酯的存在形式为顺式。

 

  2003年7月1日,拜耳在我国申请了“作为农药的顺式-烷氧基-取代的螺环1H-吡咯烷-2,4-二酮衍生物”的专利保护(授权公告号:CN100374419C;专利号:ZL03821634.5),此专利将于2023年6月30日届满。该专利不仅保护了顺式-螺虫乙酯化合物,而且还保护了它的多种制备方法及其作为农药的用途。

 

  另外,拜耳还在我国申请了3项制剂专利(CN101370382B、CN101522031B、CN101522020B)和2项复配专利(CN102361555B、CN102475092B)。CN102361555B保护了螺虫乙酯与氟吡呋喃酮等杀虫剂复配产品,此专利将于2029年3月24日到期。

 

  虽然螺虫乙酯顺反异构体混合物的专利已经到期,但顺式-螺虫乙酯的化合物专利将于2023年才能期满,这可能成为国内农药企业仿制该品种的最大障碍。

 

  截至2017年5月22日,在我国获得田间试验批准的螺虫乙酯产品296个,涉及的剂型主要有:可分散油悬浮剂、悬乳剂、悬浮剂、水分散粒剂和乳油等。田试产品中既有单剂产品,又有复配产品。配伍产品包括:毒死蜱、呋虫胺、阿维菌素、噻虫啉、吡蚜酮、啶虫脒、乙螨唑、噻虫嗪、氟啶虫酰胺、联苯肼酯、唑虫酰胺、吡虫啉、噻嗪酮、苯丁锡、溴氰菊酯、吡丙醚、依维菌素、联苯菊酯、唑螨酯、三唑锡、双甲脒、烯啶虫胺等。这些产品的防治对象包括:番茄、黄瓜、观赏菊花烟粉虱,柑橘树白粉虱,梨树梨木虱,苹果树绵蚜,苹果树黄蚜,甘蓝、玉米、小麦蚜虫,茄子朱砂叶螨,柑橘树红蜘蛛,柑橘树矢尖蚧,柑橘树红蜡蚧,柑橘树、蔷薇科观赏花卉、观赏玫瑰介壳虫,柑橘树锈壁虱,柑橘树木虱,甘蓝、茄子、香蕉树蓟马,苹果树桃小食心虫,柑橘树灰象甲,柑橘树全爪螨等。

 

市场前景较好,竞争必然加剧

  杀虫剂螺虫乙酯在螺环季酮酸类衍生物中举足轻重,其对刺吸式口器害虫防效杰出,持效期长,具有双向内吸传导性能。2007年首获登记以来,目前已在全球50余个国家登记并上市。拜耳希望,螺虫乙酯能在全球70多个国家上市。拜耳对螺虫乙酯寄予了厚望,预计其年峰值销售额将达2.00亿欧元。

 

  除2015年外,螺虫乙酯上市以来的销售额一路增长,并于2014年达到了1.90亿美元的历史峰值。由于全球市场的拖累,2015年,螺虫乙酯的销售额同比有所下降,为1.75亿美元,但其2010—2015年的复合年增长率仍高达15.5%,跑赢全球市场,显示螺虫乙酯强劲的增长潜力。

 

  2017年7月22日,螺虫乙酯在中国的化合物专利到期,然而此专利涉及的是螺虫乙酯顺反异构体的混合物,而顺式-螺虫乙酯在中国的化合物专利将于2023年6月30日到期。如何规避顺式异构体的专利保护,将成为非专利产品生产商能否顺利进入螺虫乙酯市场的重要因素。

 

  目前,国内有多家企业已经与拜耳达成了合成协议,登记并上市了螺虫乙酯的多个复配产品;同时,也有近300个螺虫乙酯产品正在进行田间试验。螺虫乙酯专利保护期满前的竞争序幕已经拉开,市场争夺战又将轰轰烈烈。

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