农药的发展历程，一直是与抗性不断斗争的过程。杀菌剂虽为农药创制领域最活跃的阵地，但高效、选择性杀菌剂的抗性问题无法回避，有的品种甚至因为抗性从市场败下阵来。

    为了延缓抗性的产生和发展，延长产品的生命周期，传统保护性杀菌剂“默默”地发挥着不可替代的作用。它们可提供持续、广泛、稳定的防治效果，虽然不是最优秀的，但总能在市场需要的时候发挥关键性作用。

    近日，沈阳中化农药化工研发有限公司教授级高工司乃国在“第十二届作物保护国际论坛（泰禾论坛）”上作了题为“传统保护性杀菌剂在抗性治理中的作用”的报告。司教授高度称赞了传统保护性杀菌剂“甘作绿叶、甘为人梯”的雷锋精神，它们在帮助其他杀菌剂成功的同时，“顺带”将自己筑成了“大品”，甚至有的已成“百年品种”。

   如果真要在重磅选择性杀菌剂和传统保护性杀菌剂中，决出真正的“款爷”，那答案只能是：唯有合作，才有共赢。传统保护性杀菌剂在杀菌剂舞台上，自如地游走在主角和配角之间。“傍”与“被傍”？何必纠缠。

沈阳中化农药化工研发有限公司教授级高工司乃国

在农药创制领域，杀菌剂最为活跃

    随着合成技术和活性筛选技术的进步与提高，尤其是生物工程技术的快速发展，研究人员发现了大量高活性、选择性杀菌剂品种。相较于除草剂和杀虫剂，杀菌剂新产品开发成为农药创制最活跃的领域。

    报告中，司教授首先介绍了几个冠以“最”字头衔的热点杀菌剂品种，如氟噻唑吡乙酮、苯并烯氟菌唑和丙硫菌唑等。

    据司教授介绍，氟噻唑吡乙酮（oxathiapiprolin；商品名“增威赢绿”）是目前杀菌剂中化学结构最新颖、用药量最低、作用机理独特的新产品。这是由杜邦开发的首个哌啶基噻唑异噁唑啉类杀菌剂，分子中同时含有噁唑、噻唑、哌啶和吡唑等4个杂环。氟噻唑吡乙酮具有独特的作用位点和全新的作用机理，通过对氧化固醇结合蛋白（OSBP）的抑制达到杀菌效果。它可以防治多种病原菌，尤其对卵菌纲病害具有卓越防效。氟噻唑吡乙酮用药量极低，有效成分用药量仅为15～30克/公顷（或1～2克/亩），是迄今为止用药量最低的杀菌剂品种。

    苯并烯氟菌唑（benzovindiflupyr）是目前增长最快的一类杀菌剂——琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）类杀菌剂中的杰出代表，是SDHI类杀菌剂中最具潜能的品种之一。其最大的特点是持效期很长，在白粉病和锈病防治上有突出的表现。苯并烯氟菌唑由先正达开发，广谱、高效，可广泛防治叶面病害及土传病害。在小麦、玉米、大豆等许多作物上表现甚佳，尤其对小麦白粉病、玉米小斑病和灰霉病、大豆锈病等有特效。

    丙硫菌唑（prothioconazole）是目前国内关注度最高的杀菌剂品种。究其原因主要有：丙硫菌唑对病害的防治是迄今为止综合性能最好、活性最强的一个品种；而且它已专利到期。丙硫菌唑是由拜耳开发的三唑硫酮类内吸性杀菌剂，有保护、治疗和铲除活性，持效期长。用于小麦、大麦等作物，叶面喷雾防治多种病害。丙硫菌唑与甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂、SDHI类杀菌剂等组成复配产品，如与氟嘧菌酯、肟菌酯、联苯吡菌胺等复配，不仅增加了产品的杀菌谱，延长了持效期，而且还可以提高作物抗逆性，增加作物产量。

传统保护性杀菌剂，存在即合理

    据司教授介绍，植物病害化学防治原理包括：化学保护、化学治疗、化学免疫等。化学保护是指在植物未染病之前施用杀菌剂消灭病菌或防止病菌侵入，以使植物得到保护。具有保护作用的杀菌剂称之为保护性杀菌剂。多作用位点的保护性杀菌剂是这类杀菌剂中的重要组成部分，目前共有20多个品种。

    如代森锰锌（mancozeb）、百菌清（chlorothalonil）、丙森锌（propineb）、代森联（metiram）、铜制剂（copper fungicides）、克菌丹（captan）等。这些品种都已经很老，通常被称为传统保护性杀菌剂。

    从1882年，波尔多液用于葡萄霜霉病防治开始，杀菌剂的发展经历了从无机到有机，从传统保护性杀菌剂到现代选择性杀菌剂的不断发展的过程。

    与高活性、专一性的现代杀菌剂相比，传统保护性杀菌剂似乎很少受关注，人们几乎忘记了它的存在，忽略了它的作用。然而，当我们回顾农药的发展历史，了解农药在人类文明进步中的贡献时，我们会对其心生敬畏。

    当我们经常感佩于“百年老店”、“百年学堂”时，我们不妨回望一下农药的发展史，同样也有两个“百年品种”像丰碑一样矗立在历史的长河中。硫磺（sulphur）是最早上市的杀菌剂品种，1880年上市，至今已有137年历史；铜制剂是1885年上市，至今也有132年历史。这两个品种2015年在全球市场的销售额分别为1.85亿和5.70亿美元。

    存在即合理。这些品种之所以能用上100多年，成为“百年品种”，自然有其合理性，有其存在的价值。

    表1中的这些传统保护性杀菌剂，至今仍服务在农业生产的病害防治上，它们的服役时间均已超过半个世纪。尤其难能可贵的是，它们至今没有抗性产生。这就是它们“存在即合理”的精髓所在。

表1  部分传统保护性杀菌剂的使用时间及2015年全球销售额

甘作绿叶，甘为人梯，共筑大品

    司教授认为，如果给保护性杀菌剂寻找一位形象代言人的话，那雷锋是再合适不过的。雷锋干一行，爱一行，忠于职守；助人为乐。保护性杀菌剂也是如此，甘作绿叶，甘为人梯。

    吡唑醚菌酯、甲霜灵、烯酰吗啉、霜脲氰等都是我们熟悉的品种，它们都是踏着传统保护性杀菌剂的肩膀而辉煌的。可以说，保护性杀菌剂是默默地坚守岗位，默默地“助”“救”辉煌。它们帮“助”这些内吸性杀菌剂形成大单品，并通过其作用来延缓这些产品的抗性产生和发展，挽“救”这些产品的市场。

    在施乐健^®的品牌下，巴斯夫在中国上市了基于吡唑醚菌酯的10余个产品，如百泰[60%唑醚·代森联水分散粒剂（5%吡唑醚菌酯＋55%代森联）]、凯润（250克/升吡唑醚菌酯乳油）、健达[42.4%唑醚·氟酰胺悬浮剂（21.2%吡唑醚菌酯＋21.2%氟唑菌酰胺）]等。从2015年的销售情况来看，百泰遥遥领先，其销售量接近1,800吨，销售额超过4.00亿元；位居第2位的凯润，其销售量接近400吨，销售额约3.00亿元。高居榜首的百泰即为吡唑醚菌酯与传统保护性杀菌剂代森联的复配产品。

    在农业病害防治上发挥重要作用的杀菌剂大单品，如甲霜灵、嘧菌酯、吡唑醚菌酯、烯酰吗啉、霜脲氰等，如果没有保护性杀菌剂，像代森锰锌、百菌清、代森联等的托举，很难想象它们的市场是否还如今天这般辉煌。

    据司教授回忆，甲霜灵进入中国市场之初，是不允许以单剂登记的，所以甲霜·锰锌占据了较大的市场份额。如果甲霜灵以单剂进入市场，可能早就因为抗性问题退出市场。正是由于代森锰锌等保护性杀菌剂的存在，甲霜灵才得以延续至今。再如霜脲氰，其持效期短，如果没有代森锰锌较长的持效期和稳定的药效相帮扶，与其形成复配，霜脲氰自身是无法独立存在的。所以，如果没有这些保护性杀菌剂，那么单一位点的、现在看来很辉煌的杀菌剂，它们的使用将会受到严重影响，有的品种甚至会提前退出市场。这也许就是保护性杀菌剂的作用所在。

    杀菌剂的研发从波尔多液（1882年上市）开始，历经了福美双、多菌灵、三唑类杀菌剂、甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂、琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂等发展过程。而保护性杀菌剂则是早期开发的一些较老的杀菌剂产品，但如果熟悉了这些产品的特性，其市场价值不容小觑。

    保护性杀菌剂的特点主要体现在几个方面：① 其作用机理是抑制病菌的呼吸作用，阻止能量生成，只有保护作用，必须在病菌侵染前使用。② 对病菌孢子萌发的抑制活性，通常显著高于对菌体生长发育的抑制活性。③ 钝化或干扰在呼吸作用过程中起催化作用的多种蛋白酶的活性，同时抑制多种蛋白酶活性，在不同生物间的选择性差。④ 没有选择性和治疗活性。对病原菌具有多个生化作用靶标位点，病原菌个体不易同时发生多点抗药遗传变异并保持适合度，不易产生抗性。这也是保护性杀菌剂能应用至今的一个重要原因。

    传统保护性杀菌剂之所以能成为“百年品种”，究其原因主要体现在两个方面：① 在作物病害防治中，能提供持续、广泛、稳定的防治效果，虽然不是最优秀的，但总在需要的时候发挥关键作用。② 在单一位点、选择性杀菌剂抗性治理中，能延缓、降低选择性杀菌剂的抗性风险，是最适合的混配或轮用药剂。像代森锰锌，因为具有稳定的防效，因此在药剂筛选中常作为一个标定药剂。许多新产品、好品种，在它们的市场开发中，都会“傍”上保护性杀菌剂这个“大款”。保护性杀菌剂似乎不受待见，其实却是真正的“大款”。

抗性是选择性杀菌剂不可回避的问题

    保护性杀菌剂最大的优点，就是对抗性治理的作用。杀菌剂抗性不可避免，目前使用的单一作用位点的杀菌剂，无论如何防范都会产生抗性，这是药剂与生物之间的一种适应。杀菌剂抗性是指本来具有抗菌或抗病活性的杀菌剂，因靶标病原菌遗传变异而表现活性下降或丧失的现象。杀菌剂抗性不仅使一些杀菌剂品种失去使用价值，也常常造成作物病害防治失败，给农业生产造成巨大损失。因此，杀菌剂抗性是植物病害化学防治中最重要的问题之一。所以对抗性的研究，是化学防治中的一个重要课题。

    容易产生抗性的杀菌剂有：苯并咪唑类，如苯菌灵、多菌灵等；苯基酰胺类，如甲霜灵、苯霜灵等；SDHI类，如萎锈灵、啶酰菌胺等；三唑类，如三唑酮、戊唑醇等；甲氧基丙烯酸酯类，如醚菌酯、嘧菌酯、吡唑醚菌酯等。

    苯并咪唑类和苯基酰胺类杀菌剂是目前杀菌剂品种中最容易产生抗性的类型，使用1年后就会有抗性产生。

    甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂在田间使用两年后就有抗性产生。这是目前全球销售额最大的一类品种，也是单剂使用最多的一类品种。因此，它们的抗性发展很值得关注。

    三唑类杀菌剂虽然也容易产生抗性，但较前三类杀菌剂而言，其抗性产生相对较慢。

    SDHI类杀菌剂是目前最火的一类杀菌剂，这类产品也已经有很多抗性报道。

保护性杀菌剂在抗性治理中发挥了重要作用

    杀菌剂抗性治理的措施主要有两个：① 开发结构新颖、具有不同作用机理的新杀菌剂，研究化合物分子结构及理化性质与靶标生物的互作关系，筛选新的专化性杀菌剂。② 科学合理使用杀菌剂，延缓杀菌剂抗性产生；包括合理的使用时间、剂量、次数，与不同作用机制杀菌剂交替使用，尤其是与多作用位点的保护性杀菌剂的交替使用及混配。

    在杀菌剂的交替和混合使用中，如果将两种高风险单一位点的杀菌剂混合使用，有时会出现更高的风险。如多菌灵与乙霉威虽有负交互抗性，但混合使用两年后，田间出现了双抗菌株。如果将多种不同作用机理的杀菌剂混合使用，在有些病菌中还会出现多重抗性。如灰葡萄孢菌，可以对苯并咪唑类、二甲酰亚胺类、苯胺基嘧啶类等不同类型杀菌剂同时产生多重抗性。据报道，灰葡萄孢菌甚至对6类杀菌剂产生了多重抗性。所以用专一性的杀菌剂去治理抗性有时是有风险的，而用多作用位点的保护性杀菌剂去治理抗性，可以将此风险降到最低。因此，在杀菌剂的交替和混合使用中，将专一性杀菌剂与多作用位点的保护性杀菌剂交替使用及混配，是最有效的方法。

    事实上，保护性杀菌剂在杀菌剂抗性治理上，一直充当重要角色，默默地发挥决定性作用。据中国农药信息网上的相关资料，代森锰锌在我国登记了874个产品，其中与甲霜灵、烯酰吗啉、嘧菌酯、多菌灵、戊唑醇、异菌脲等近30种杀菌剂组成混剂；百菌清在中国登记了278个产品，其中与甲霜灵、嘧菌酯、双炔酰菌胺、腐霉利、嘧霉胺等近20种杀菌剂组成混剂。

保护性杀菌剂的商业价值有目共睹

    在2015年全球前十大杀菌剂中，有两个保护性杀菌剂：代森锰锌和铜制剂，它们的销售额分别为6.10亿和5.70亿美元。

表2  2015年全球前十大杀菌剂及其销售额

    在细分市场如葡萄上，其前五大杀菌剂产品中，就有4个保护性杀菌剂，依次为：铜制剂、硫磺、代森锰锌和灭菌丹（folpet）。

    在细分市场如梨上，其前五大杀菌剂产品中，也有4个保护性杀菌剂，依次为：克菌丹、铜制剂、代森锰锌和二氰蒽醌（dithianon）。

    在细分市场马铃薯上，其前五大杀菌剂产品中，也有2个保护性杀菌剂，依次为：代森锰锌和百菌清。其中，代森锰锌排在首位，是马铃薯用杀菌剂中的第一大产品。

    因此，从细分领域来看，保护性杀菌剂在农业生产上用得很多，非常有商业价值。

    虽然前文述及的保护性杀菌剂都比较老，但该类产品中也有新成员，像噻唑锌。这是浙江工业大学和浙江新农联合开发的、具有自主知识产权的创制品种，是国家“十二·五”科技支撑课题的研究内容。噻唑锌主要防治植物细菌性病害，对一些真菌病害也有防治作用。其目前的年销售额约为1.50亿元，在我国的创制杀菌剂中位居前三（另两个为：氰烯菌酯和烯肟菌胺）。未来，保护性杀菌剂还会有新的品种开发出来。

    因此，传统保护性杀菌剂既有使用价值，也有商业价值，值得我们去持续关注。

表3  传统保护性杀菌剂在抗性治理中的作用

表4  传统多作用位点的杀菌剂一览表

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