戊唑醇是由拜耳公司引入市场的三唑类杀菌剂，具有优良的生物活性，用量低，内吸性强，适用范围广等特点，对白粉菌属、柄锈菌属、喙孢属、核腔菌属和壳针孢菌属引起的病害均能有效防治。戊唑醇可作种子处理或叶面喷雾使用，主要用于防治小麦、水稻、花生、蔬菜、香蕉、苹果、梨以及玉米、高粱等作物上的多种真菌病害。戊唑醇被植物吸收后，在植物组织中向顶转移，主要用于防治禾谷类作物的多种锈病、白粉病、网斑病、根腐病、赤霉病、黑穗病及种传轮斑病等。戊唑醇具有与其他三唑类杀菌剂相同的作用机制，抑制麦角甾醇中的氧化脱甲基反应。与传统的三唑类杀菌剂相比，戊唑醇还存在其他作用位点，但同样存在于麦角甾醇生物合成过程中，这个特点使其扩大了活性谱。戊唑醇具有植物生长调节作用，能够促进作物生长、根系发达、叶色浓绿、植株健壮，使有效分蘖增加，提高产量。

1  市场发展情况

    戊唑醇自法国上市以来，市场发展较快，已在世界上50多个国家的60多种作物上获得登记。1995年在中国取得登记。2008年拜耳公司在欧洲取得了戊唑醇重新登记，被列入欧盟农药登记指令（91/414）附录1中。由于专利到期，2006年拜耳公司与杜邦、巴斯夫、马克西姆、科聚亚等公司达成协议，在美国等市场合作开发戊唑醇混剂。2008年马克西姆公司在意大利取得了登记；2009年澳大利亚新农公司在美国取得了登记；拜耳公司2011年在阿根廷，2012年在美国、巴西、英国、土耳其分别登记了戊唑醇的新混剂。

    戊唑醇上市初期，市场发展很快，2003、2004年由于巴西大豆锈病暴发，市场得到迅速扩张，2009年以前占据三唑类杀菌剂市场份额第一的位置，目前是三唑类杀菌剂的第二大品种。2007年后由于专利到期，竞争加剧，市场受到影响，销售额为4.8亿美元，以后市场逐年萎缩，2010年下降到4亿美元，2011年有所恢复。经营戊唑醇的主要公司和主要品牌：拜耳（Folicur、Raxil、Horizon、Elite）、马克西姆、Meghmani。

2  主要国家和地区的销售额(量)

2.1  戊唑醇2016年全球销售(Agrispire数据库)情况

表1  戊唑醇2016年全球主要作物销售分布情况(按照区域划分;百万美元)

表2  戊唑醇2016年主要国家销售分布情况(按照国家划分,百万美元) 

    戊唑醇的主要销售区域和主要作物：

    （1）欧盟地区：销售额2.6254亿美元。主要分布于德国、法国、英国、俄罗斯和乌克兰的谷物作物上。

    （2）北美地区：销售额0.5814亿美元。主要分布于美国和加拿大的谷物作物上。

    （3）亚太地区：销售额0.9947亿美元。主要分布在中国、澳大利亚等国的谷物，泰国、中国、越南的水稻作物上。

    （4）拉美地区：销售额0.9998亿美元。主要分布在巴西、阿根廷的大豆、水果蔬菜作物上（巴西戊唑醇属于登记最多的制剂产品）；在大豆等主要作物上，戊唑醇并不是最占优势的品种，而是其他活性成分的混配组分；但是戊唑醇的优势在于在各个作物领域均有广泛的分布，从而带来整体巨大的销售额，这对于中国企业打入市场非常有利。

    从作物分布来看，戊唑醇分布最大的作物板块如下：

    （1）谷物：销售额2.5483亿美元。戊唑醇在主要的国家均有重要分布，其剂型多样性相对较低，主要以单剂剂型为主；推广渠道相对也较为单一；而且随着大量中国企业通过了欧洲的等同性登记，未来推广趋势较好。

    （2）油菜：销售额0.7091亿美元。绝大部分分布于欧洲国家，在中欧国家和乌克兰为最大的油菜杀菌剂品种；但是目前乌克兰市场有所萎缩。

    （3）水果蔬菜：主要分布于登记门槛较低的亚太国家和拉美国家，剂型多样性极高，基本都是混配制剂剂型，是目前值得国内企业推广的作物板块。

    （4）大豆：主要分布于拉美，但是来自同类三唑类杀菌剂环丙唑醇、氟环唑等产品的竞争压力极大，主要市场参与者为仿制企业。此版块主要关注混配成分的推广情况。从登记趋势来看，各类新杀菌剂组分，无论是甲氧基丙烯酸酯类，还是琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）类杀菌剂，都选择以戊唑醇作为混配组分，未来戊唑醇的生命力依然是旺盛的。

2.2  部分国家戊唑醇销售额和价格情况

表3  部分国家戊唑醇销售额和价格

    从价格情况可以发现以下趋势：

    （1）仿制产品与拜耳公司的品牌产品存在巨大的价格差异。

    （2）拜耳公司主要通过混配制剂的形式推广戊唑醇产品，尤其与丙硫菌唑的混配制剂，成为目前推动戊唑醇市场推广的核心要素。

    （3）仿制企业的大量推广，对拜耳形成较大的冲击，迫使拜耳在近3年来逐步放弃仿制产品易于导入的区域，转而确保核心市场区域，如欧洲、拉美等区域。

3  戊唑醇原药合成情况

    目前国内的戊唑醇工艺主要由以下几个工序构成：

    （1）通过频呐酮和对氯苯甲醛合成4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮（简称“戊酮”）。

    （2）戊酮环合得到环氧乙烷衍生物。

    （3）环氧乙烷衍生物与三氮唑合成得到戊唑醇。

    在以上反应工序中，戊酮是一个核心中间体，目前部分企业依赖外购，同时，戊酮合成的主要原料频呐酮和对氯苯甲醛，其市场价格波动较大，导致戊酮供应出现紧张。同时，目前由于环保压力，三氮唑的供应也出现紧张，多方面的原因促使戊唑醇原药价格较以往有所上升。

4  潜在市场登记方案简析

4.1  全球登记情况概述

    目前戊唑醇原药登记的主要区域为：欧盟、加拿大、澳大利亚、巴西和其他拉美国家。上述国家可以同步进行制剂登记，同时，需要考虑制剂登记在周边国家的辐射推广效应。

4.2  原药登记情况分析

    戊唑醇原药专利已经到期，合成专利也将到期，绝大部分企业已经开始进行海外登记工作。从原药登记的技术层面看，仿制企业需要关注两个重要问题。

    （1）原药的等同性问题

    目前大量国内企业已经通过等同性登记在阿根廷、澳大利亚、欧盟区域获得原药登记，等同性对比并不是特别棘手的问题。基本上，只要通过常规工艺能够解释的杂质，均可作为等同杂质对待，不必做特别的样品优化处理。

    戊唑醇的杂质很典型，一般有以下几类：

    （a）三氮唑异位取代杂质（不可避免，等同杂质）；

    （b）苯环脱氯杂质（来自对氯苯甲醛，等同杂质）；

    （c）戊酮残留（中间体，等同杂质）；

    （d）烯醇结构杂质（来自环氧乙烷衍生物，等同杂质）。

    由于戊唑醇有效成分有2个顺反异构体，在全分析中，如何分离顺反异构体，并且准确定性定量，将是全分析的一个难点；目前拉美登记对顺反异构体拆分不作要求，但是欧盟对戊唑醇原药登记，有拆分有效成分异构体要求。

    （2）数据补偿问题

    对于欧盟而言，上一轮评审完成于2008年，而下一次原药评估将于2017年年底启动；目前大量国内企业均在欧盟通过等同性登记完成原药注册；部分为协助客户来源添加，部分为独立登记。在新一轮的评审中，需要考虑是否参与task force以延续戊唑醇的登记有效性。

    美国市场戊唑醇原药登记较多，安道麦、富美实等公司均持有原药登记，而中国企业如果希望登记戊唑醇原药，由于之前已经通过数据补偿的企业较多，国内企业的登记成本相对较低，预计不会超过80万美元。

    加拿大情况与美国类似，但是目前登记较为集中，国内企业需要寻找当地客户支持协作开展戊唑醇原药登记。

4.3  制剂登记情况分析

    由于戊唑醇主要市场分布于美国和欧盟地区，国内企业直接参与当地制剂登记，需要提供大量的田间试验和残留数据，相对成本高，且难度较大。但在拉美、亚太国家，戊唑醇剂型较多，登记门槛相对较低。国内企业可以进行尝试，特别需要关注混剂的情况。

（来源：《中国农药》第12期）