三氟咪啶酰胺（fluazaindolizine）是杜邦开发的新型磺胺类杀线虫剂，研发代码为DPX-Q8U80，作用方式与现有产品不同。此杀线虫剂没有杀虫或杀菌活性，具有环境友好特性，对有益的节肢动物、传粉媒介和土壤中生物无害。预计2021年首先在北美和亚太地区上市，它将拥有1.00亿～5.00亿美元的市场潜能。
化学名称：8-氯-N-[(2-氯-5-甲氧基苯基)磺酰基]-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酰胺
英文化学名称：imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide, 8-chloro-N-[(2-chloro-5-methoxyphenyl)sulfonyl]-6-(trifluoromethyl)
CAS登录号：1254304-22-7
三氟咪啶酰胺结构式
三氟咪啶酰胺（fluazaindolizine）的合成目前国内还没有报道，笔者通过文献检索，确定了一条较为可行的合成路线。以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料，与氨水反应得到2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶；然后与溴代丙酮酸乙酯环化，水解得到8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酸，然后与2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺反应得到目的产物三氟咪啶酰胺（图1）。
图1 三氟咪啶酰胺合成路线
1 试验部分
1.1 仪器和试剂
RY-I熔点仪，ZF-20D暗箱式紫外分析仪，Mercury300(Varian)核磁共振仪（溶剂为CDCl3，TMS为内标），温度计未校正。2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为工业品，2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺为实验室自制，其余所用试剂和溶剂均为试剂级。
1.2 溴代丙酮酸乙酯的合成
将20.4 g（0.2 mol）丙酮酸乙酯、100 mL干燥过的四氯化碳倒入250 mL三口瓶中，室温搅拌，分液漏斗缓慢滴入32.0 g（0.2 mol）溴，控制温度在20～34℃，滴完后再回流2 h。体系用饱和氯化钠溶液、饱和碳酸钠溶液洗涤至中性，收集有机相干燥，旋蒸得溴代丙酮酸乙酯粗品黄色油状液体，减压蒸馏收集90～92℃/8 mmHg的馏分32.4 g，收率90%。
1.3 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成
在一个250 mL高压反应瓶中加入21.6 g（0.1 mol）2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和62.5 g（0.5 mol）28%的氨水，搅拌加热至120℃，反应18 h，TLC跟踪监测。反应完全后，将反应物冷却，有大量结晶析出，过滤，水洗，干燥得2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶17.3 g，收率88.5%。熔点90～92℃，收率82%。
1.4 8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
在配有机械搅拌器、冷凝管和温度计的250 mL四口圆底烧瓶中加入19.6 g（0.1 mol）2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶、180 mL乙醇和18.0 g（0.1 mol）溴代丙酮酸乙酯，搅拌加热至60～70℃，反应15 h，TLC跟踪监测。反应完全后，蒸发除去溶剂，残液用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩得灰白色固体24.3 g，收率87.60%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：9.26(s,1H)，8.73(d,J=2.6,1H)，7.97(s,1H)，4.36(d,J=7.1,2H)，1.34(t,J=7.1,3H)。
1.5 8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酸的合成
在配有机械搅拌器、冷凝管和温度计的250 mL四口圆底烧瓶中加入27.8 g（0.1 mol）8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酸乙酯、200 mL甲醇和20.0 g（0.5 mol）20% NaOH溶液100 mL，加热至50℃，反应4 h，TLC跟踪监测。反应完全后，蒸出溶剂甲醇，加入150 mL水，用盐酸调pH至5～6，有固体析出，抽滤，水洗干燥，得22.4 g白色固体粉末，收率84.8%。
1.6 三氟咪啶酰胺（fluazaindolizine）的合成
在配有机械搅拌器、冷凝管、恒压滴液漏斗和温度计的250 mL四口圆底烧瓶中加入26.4 g（0.1 mol）8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酸、200 mL二氯甲烷和59 g（0.5 mol）氯化亚砜，加热回流5 h，蒸除过量的二氯亚砜和溶剂二氯甲烷，将所得的残液溶于200 mL的二氯甲烷中，加入22.1 g（0.1 mol）2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺，室温搅拌过夜，反应完全后，用水洗，浓缩得到固体，固体用乙醚洗涤，干燥得白色固体粉末42.5 g，收率90.8%，纯度94.8%，熔点210～213℃，收率60%。1H NMR(300 MHz，CDC13)δ：3.90(s,3H)，7.10(s,1H)，7.36(d,1H)，7.50(s,1H)，7.86(d,1H)，8.21(s,1H)，8.51(s,1H)，10.10(brs,1H)。
2 结论与讨论
（1）以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料，在28%氨水作用下，胺解生成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶；然后与溴代丙酸乙酯环化，氢氧化钠水解生成8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酸；
（2）8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酸在氯化亚砜的作用下，生成8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酰氯，然后与2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺反应得到目的产物三氟咪啶酰胺。该合成工艺简单，原料易得，适合工业化生产。
来源：刘安昌, 黄时祥, 包洋, 李琪, 邓三. 三氟咪啶酰胺的合成工艺研究. 世界农药, 2019, 41(3): 54-56
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