2005—2019年来农药市场持续增长，除草剂和杀虫剂的市场销售份额也都不断提升，相对来说，除草剂增速稳定，杀虫剂增速较缓，并已被杀菌剂所超越。除草剂方面，由于原卟啉原氧化酶（PPO）抑制剂类与对羟基苯丙酮酸双加氧酶（HPPD）抑制剂类除草剂的快速增长，使得市场增速相对稳定。

2015—2019年公开了10个除草剂和1个除草安全剂，其中HPPD类除草剂5个，吡啶羧酸类、吡唑类、异噁唑啉酮类、苯氧酰胺类和吡咯烷酮类除草剂各1个，磺酰胺类除草安全剂1个。本文从中间体衍生化法角度对以上新品种化学结构和创制过程进行分析，希望能给新药工作者些许启发。

1  Tetflupyrolimet

Tetflupyrolimet是杜邦公司（现科迪华）研制的抑制二氢磷酸脱氢酶的芳基吡咯烷酮苯胺类除草剂。主要用于小麦、水稻以及经济作物如甘蔗、柑橘和坚果等，可防除稗草、大狗尾草、地肤和沼生异蕊花等重要杂草，芽前使用效果最佳。该药剂作用机理独特，并不是直接导致杂草黄化死亡，而是抑制杂草体内关键生长分子嘧啶的合成，从而致使杂草生长发育停滞。2018年杜邦将该化合物的美国与中国专利转让给富美实公司，现富美实公司正在进行开发，预2024年上市。

最早商品化的吡咯烷酮类除草剂是美国Stauffer公司(现先正达)开发的氟咯草酮(fluorochloridone)，其与tetflupyrolimet在结构上仍有较大的差别。1989年ICI美洲公司公开了如通式1的具有除草活性的化合物专利，其是在氟咯草酮基础上进行衍生得到的，但并没有进行商品化开发。直到2015年杜邦公司创造性地将吡咯烷酮1位的芳基移到了4位，得到了新的芳基吡咯烷酮类化合物，同时还提升了其除草活性，继而通过取代基的优化得到了该化合物的异构体混合物，后续又经过拆分得到了(3S,4S)型单一光学异构体tetflupyrolimet。从中间体衍生化法角度分析，该化合物的发现可能是在氟咯草酮的基础上，通过不断地衍生和替换，后经过优化研究得到的。合成路线如下。

2  Beflubutamid-M

Beflubutamid-M 是日本宇部兴产株式会社（Ube Industries）开发的苯氧酰胺类除草剂，是从商品化品种氟丁酰草胺（beflubutamid）中分离得到的S构型异构体。实验表明：S构型异构体结构稳定，除草活性至少是R构型异构体的1,000倍。该类除草剂作为类胡萝卜素生物合成抑制剂，主要防除大麦和小麦田中的阔叶杂草。其发现属于对外消旋体的拆分研究，通过手性拆分和除草活性筛选，发现了具有更高除草活性的S构型异构体。目前这种同分异构体广泛存在于现有手性农药化合物分子中，随着分离技术的不断提升，具有多个手性碳原子的同分异构体的活性拆分研究也越来越普遍，对于新药创制工作者应当引起足够的关注和重视。合成路线如下。

3  Bixlozone

Bixlozone（开发代号：F9600）是富美实公司（FMC）研发的异噁唑啉酮类除草剂。该除草剂为苗前处理剂，用于防除果树、蔬菜、棉花、水稻、大豆、大麦以及小麦田的禾本科杂草和阔叶杂草，对大豆十分安全。预计2020年上市，销售额峰值达到3亿美元。该化合物和异噁草酮（clomazone）在1981年的同一篇专利中公开，且活性和作用机理相似。但富美实公司当时只选择了异噁草酮进行开发，bixlozone也许具有更好市场潜力，现在对其也进行了商品化开发。合成路线如下。

4  Cyclopyranil

Cyclopyranil（开发代号：KY-1211）是日本Kyoyu农业公司开发的吡唑类除草剂。可有效防治水稻田中的稗草、鸭舌草和萤蔺等禾本科杂草，对旱田作物中的升马唐、藜、皱果苋也有很好的防治效果。该类化合物最早是由先灵公司（现拜耳公司）发现，并于1994年开发了双唑草腈（pyraclonil）。从中间体衍生化法角度分析，Kyoyu农业公司参考双唑草腈结构，通过对吡唑5位基团进行优化，使用环丙基甲基胺进行替换，最终得到了cyclopyranil。合成路线如下。

5  Lancotrione

Lancotrione（开发代号：SL-261）是日本石原产业株式会社（Ishihara Sangyo Kaisha）开发的三酮类HPPD抑制剂类除草剂，以钠盐的形式商品化。在有效剂量下，对野稗、藨草及慈姑具有很好的防效，同时对水稻安全。

该化合物属于典型的三酮类除草剂，最早商品化的品种是1991年捷利康公司（现先正达）开发的磺草酮（sulcotrione），从中间体衍生化法角度分析，磺苯呋草酮（tefuryltrione）是在磺草酮的基础上使用衍生法通过进一步反应获得，而lancotrione则是在磺苯呋草酮的基础上经过简单替换优化得到。合成路线如下。

6  Florpyrauxifen

Florpyrauxifen（开发代号：XDE-848、XR-848）是陶氏益农（现科迪华）开发的合成激素类除草剂，是继氟氯吡啶酯（halauxifen-methyl）之后第2个芳基吡啶甲酸酯类除草剂，以苄酯的形式商品化，通用名为氯氟吡啶酯（florpyrauxifen-benzyl）。其具有高效、广谱的除草活性，可防除禾本科杂草、莎草和阔叶杂草，适用于水稻和其他作物。2017年8月在中国获得正式登记，预计其年峰值销售额将突破4亿美元。

该类结构始终是陶氏在研究，最早的商品化品种氨氯吡啶酸（picloram）于1963年上市；2001年陶氏又开发了氯氨吡啶酸（aminopyralid），2者结构变动较小，仅在5位去掉氯原子；2002年陶氏又公开了如图除草化合物1，将芳环引入6号位，后续通过在苯环3位引入甲氧基，分别获得了halauxifen和florpyrauxifen。该结构中的2位羧基和4位氨基是保持活性的必需基团，并且florpyrauxifen-methyl活性优于halauxifen-methyl，说明5位的氟原子对活性具有一定改善作用，但将5位换成氯原子或溴原子活性则会降低。从中间体衍生化法角度分析，该化合物在氨氯吡啶酸的基础上进行不断的衍生或替换，后经优化研究得到了florpyrauxifen。合成路线如下。

7  环吡氟草酮和双唑草酮

环吡氟草酮（cypyrafluone）和双唑草酮（bipyrazone）是清原农冠（KingAgroot）研发的新型HPPD抑制剂类除草剂，已于2018年在中国上市。

环吡氟草酮是全球首次将HPPD抑制剂类化合物应用到小麦田抗性禾本科杂草的治理，可有效防除小麦田看麦娘、日本看麦娘、硬草、棒头草、早熟禾等一年生禾本科抗性杂草。双唑草酮则可有效防除小麦田播娘蒿、荠菜、麦家公等一年生抗性阔叶杂草。这2个品种与ALS抑制剂和PPO抑制剂等当前小麦田主流除草剂都不存在交互抗性。

这2个化合物都是以拜耳公司开发的除草剂pyrasulfotole为先导，环吡氟草酮是利用独特的中间体2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酸，使用中间体衍生化法中的替换法，得到了新的先导化合物，经衍生及优化研究得到。双唑草酮则是在pyrasulfotole基础上，采用中间体衍生化法中的衍生法，以4-吡唑羧酸为原料进行反应，最终优化得到。合成路线如下。

8  苯唑氟草酮和三唑磺草酮

苯唑氟草酮（fenpyrazone）和三唑磺草酮（tripyrasulfone）是清原农冠（KingAgroot）研发的新型HPPD抑制剂类除草剂。2020年1月获得中国批准登记，预计2020年春季面市。

苯唑氟草酮是玉米田除草剂，与其他HPPD类除草剂相比杀草谱更加均衡，效果更加稳定。可防除稗草、马唐、绿色狗尾草、虎尾草、金色狗尾草、止血马唐、野黍、野糜子、狗牙根等多种杂草，且对玉米安全，对后茬作物无影响。三唑磺草酮则主要用于防除水稻田苗后抗性稗草，对千金子及部分阔叶草也有很好防效，并对水稻安全。

这2个化合物是以拜耳公司开发的除草剂环磺酮（tembotrione）和日本三共开发的吡唑特（pyrazolynate）为先导，在环磺酮结构基础上，参照吡唑特的结构，采用中间体衍生化法中的替换法和衍生法，使用5-羟基吡唑进行替换得到新的先导化合物。在新先导的基础上继续进行替换和优化，选用4-羧基吡唑进一步的衍生，成功发明了苯唑氟草酮和三唑磺草酮。合成路线如下。

9  Metcamifen

Metcamifen（开发代号：CGA246783）是汽巴-嘉基公司（现先正达）开发的除草安全剂。该化合物属于直接合成，以磺胺为中间体原料，先后与氯甲酰胺和苯酰氯反应得到，通过筛选发现其与磺酰脲类、氯乙酰苯胺类和芳氧苯氧丙酸衍生物类除草剂配合使用可以减轻药害。适用于谷物、大豆、高粱、玉米和水稻等。合成路线如下。

10  展望

从近5年公开的品种可以看出：HPPD抑制剂类除草剂以其独特的作用机制和与现有除草剂无交互抗性等多重优点，成为各大公司重点推出的除草剂品种。近期共公开了5个HPPD抑制剂类新品种，并且目前进入后期开发阶段的还有2～3个候选化合物，如富美实公司的F9960以及组合化学正在研发的fenquinotrione等。预测该类化合物未来几年也仍将保持高速增长的趋势，年增速可能超过10%。

每个化合物的创制过程都可从中间体衍生化法角度对其进行分析，不管是利用直接合成或衍生或替换，还是采用其他创新方法，除草剂和杀虫剂的开发都需以市场为导向，研发出“效果好、成本低、安全性高、专利权稳定、市场前景好”的绿色新品种。

节选自：芦志成, 李慧超, 关爱莹, 刘长令. 2015—2019年除草剂和杀虫(螨)剂创制品种概述. 农药, 2020, 59(2): 79-90

作者单位介绍：沈阳中化农药化工研发有限公司新农药创制与开发国家重点实验室