氟啶虫酰胺 (flonicamid) 是由日本石原产业株式会社发现的吡啶酰胺 (或烟酰胺) 类杀虫剂，它可以有效防治广泛作物上的刺吸式口器害虫，对蚜虫尤其高效。其作用机理新颖，与目前市售其他杀虫剂无交互抗性，对蜜蜂低毒。多家公司参与开发，其中包括美国富美实、韩国东部韩农株式会社、印度联合磷化物等，其市场前景值得期待。
1 发现过程
石原产业株式会社十分注重新农药创制和市场开发，其专利产品在公司的销售业绩中占比超过了80%，即便是世界一流公司也难以达到这一高级别权重。
石原在新农药研究中发现，以三氟甲基取代的吡啶化合物具有特异的生物活性，为此进行了广泛、深入的研究，创制了一系列含三氟甲基吡啶的农药品种，如除草剂吡氟禾草灵、杀虫剂氟啶脲、除草剂啶嘧磺隆和杀菌剂氟啶胺等。
与此同时，世界其他农药公司也在该领域投入了研究力量，开发了一系列含三氟甲基吡啶的农药品种，其中包括孟山都开发的除草剂氟硫草定、住友化学的杀虫剂三氟甲吡醚、先正达的杀菌剂啶氧菌酯、拜耳作物科学的杀菌剂氟吡菌胺 (fluopicolide) 和氟吡菌酰胺 (fluopyram) 以及陶氏益农的除草剂啶磺草胺和杀虫剂氟啶虫胺腈等。这类产品的功能覆盖了除草、杀虫和杀菌等多个领域。
石原在对当时开发的此类农药进行分析后认为：① 大部分衍生物的三氟甲基取代多在吡啶的β-位，而其他位置上的取代较少；② 对三氟甲基吡啶以碳链延长的化合物知之不多。为此，科研人员加强了这两方面的探索研究，最终发现了氟啶虫酰胺。
2000年，M. Morita等在英国布赖顿植保会议上报道了氟啶虫酰胺。
2 作用机理
氟啶虫酰胺作用机理新颖，对蚜虫等刺吸式口器害虫具有快速拒食活性和很好的神经毒性。
氟啶虫酰胺的这一作用机理产生于科研人员的研究结果。研究人员采用EMIF系统研究了氟啶虫酰胺对无翅桃蚜成虫取食行为的影响。尽管处理后的蚜虫口针仍能继续接触植物表面，但氟啶虫酰胺强烈抑制了蚜虫取食和分泌产物，使之不能产生正常的分泌和取食信号。研究结果表明，氟啶虫酰胺通过抑制蚜虫口针穿透植物组织来抑制取食。
刺吸式口器害虫取食带有氟啶虫酰胺的植物汁液后，30 min内迅速停止取食，1 h内完全没有排泄物出现，且这种拒食作用具有不可恢复性，被阻止吸汁的害虫最终因饥饿而死亡。似乎氟啶虫酰胺的杀虫作用类似于吡蚜酮，但两者的作用机理还是存在差异。如吡蚜酮能使飞蝗前肠的自发性收缩增强，但氟啶虫酰胺没有此作用。此发现证明了氟啶虫酰胺与吡蚜酮的作用机理不同。
氟啶虫酰胺对成虫和幼虫都具有杀虫活性。多数处理过的蚜虫表现运动失调，一些蚜虫腿部关节肿大，无法正常爬行。这些结果表明，氟啶虫酰胺还通过神经系统作用于蚜虫。但氟啶虫酰胺及其衍生物对典型的神经毒剂作用靶标，如乙酰胆碱酯酶和烟碱乙酰胆碱受体，没有作用。
综合这些典型的中毒症状，研究人员认为，氟啶虫酰胺具有新颖的作用机理。它对蚜虫口针的阻塞作用类似于吡蚜酮，但又不像吡蚜酮能使飞蝗前肠的自发性收缩增强；它具有神经毒性，但其对乙酰胆碱酯酶和烟碱乙酰胆碱受体等没有作用。国际杀虫剂抗性行动委员会（IRAC）因此将氟啶虫酰胺划分为：9C类，选择性同翅目拒食剂。目前，氟啶虫酰胺是该组产品中的唯一成员。
3 毒性资料
3.1 哺乳动物毒性
3.2 生态毒性
雄、雌鹌鹑急性经口LD50＞2000 mg/kg，鹌鹑饲喂LC50＞5000 mg/kg。虹鳟和鲤鱼LC50 (96 h)＞100 mg/L。水蚤EC50 (48 h)＞100 mg/L。藻类ErC50 (96 h)＞100 mg/L。蜜蜂经口LD50＞60.5 μg/蜂 (噻虫嗪、噻虫胺、呋虫胺分别为0.005、0.00379、0.023 μg/蜂)，接触LD50＞100 μg/蜂 (噻虫嗪、噻虫胺、呋虫胺分别为0.024、0.0439、0.047 μg/蜂)。蚯蚓LC50＞1000 mg/kg (干土)。对有益节肢动物无毒。
3.3 环境归趋
氟啶虫酰胺在植物中的主要代谢物有：N-(4-三氟甲基烟酰)甘氨酸 (TFNG)、4-三氟甲基烟酸 (TFNA) 和4-三氟甲基烟酰胺 (TFNA-AM)。4种土壤中的DT50为0.7～1.8 d (平均1.1 d)；对水解 (pH 4、5、7) 稳定；水中的 DT50为9.0 d (pH 9，50℃)，204 d (pH 7，50℃)；水中光解DT50为267 d。
4 化合物专利
2013年7月，氟啶虫酰胺在美国和中国的专利保护几乎同时到期；而其欧洲专利因获得英国补充保护证书 (SPC) 而延期至2018年7月。
PCT/欧洲专利：化合物及制备专利 (日本石原产业株式会社；Pyridine amides and their salts, processes for their production and pesticidal compositions containing them)，EP0580374，该专利申请于1993年7月16日，2013年7月15日期满；EP0580374因获得了SPC：SPC/GB05/040，保护期被延长至2018年7月15日。
美国专利：化合物专利 (日本石原产业株式会社；Amide compounds and their salts and pesticidal compositions containing them)，US5360806，1993年7月23日申请，2013年7月23日保护期届满。
中国专利：化合物及制备专利 (石原产业株式会社；酰胺化合物及其盐，它们的制造工艺及其农药组合物)，CN1044233C，其专利申请日期为1993年7月23日，专利保护期至2013年7月22日。
此外，石原还在其他国家申请了氟啶虫酰胺的化合物专利。
5 应用
氟啶虫酰胺为高效、选择性杀虫剂，具有较好的内吸性，渗透作用强，持效期长，可用于果树、谷物、马铃薯、水稻、棉花、蔬菜、豆类、瓜类、茄子、茶树、核果、向日葵、番茄和温室观赏植物等，防治刺吸式口器害虫，如棉蚜 (Aphis gossypii)、马铃薯蚜 (Aphis nasturtii)、粉虱 (Bemisia spp.)、车前圆尾蚜 (Dysahis plantaginea)、假眼小绿叶蝉 (Empoaska onukii)、桃蚜 (Myzus persicae)、褐飞虱 (Nilaparvata lugens)、小黄蓟马 (Scirtothrips dorsalis)、麦长管蚜 (Sitobion avenae)、蓟马和温室粉虱 (Trialeurodes vaporariorum) 等，其中对蚜虫防效优异。叶面喷雾，有效成分用量为50～100 g/hm2。氟啶虫酰胺对螨、双翅目、鞘翅目和鳞翅目害虫没有活性。
田间试验表明：用药后28 d，氟啶虫酰胺对蚜虫仍具有防治作用，对靶标作物具有高度选择性，最高有效成分用量为400 g/hm2。
氟啶虫酰胺在推荐剂量下使用，对作物、人畜和环境安全。其对有益节肢动物如家蚕 (Bombyx mori)、意大利蜜蜂 (Apis mellifera)、异色瓢虫 (Harmonia axyridis)、智利小植绥螨 (Phytoseiulus persiulis) 和梨盲走螨 (Typhlodromus pyri) 等无不良影响。与有机磷类、氨基甲酸酯类和拟除虫菊酯类杀虫剂无交互抗性，可用于对这些杀虫剂及新烟碱类杀虫剂产生抗性的害虫防治。氟啶虫酰胺杰出的作用机理和对益虫的安全性使其成为抗性治理以及有害生物综合防治体系 (IPM) 的重要产品。
6 市场开发及前景
6.1 合作开发
氟啶虫酰胺上市10多年来，石原产业株式会社采取了广泛合作的方式积极开拓其全球市场。石原与美国富美实公司、韩国东部韩农株式会社、比利时Belchim作物保护公司、印度联合磷化物公司等签署了合作协议。该产品由石原和联合磷化物公司生产。
2001年，石原和美国富美实公司达成协议，根据协议，富美实获得了氟啶虫酰胺在美洲和欧洲部分地区的开发与销售权。富美实具有在英国、西班牙和葡萄牙，以及除阿根廷、玻利维亚、巴拉圭和乌拉圭以外的美洲市场的销售权。
2004年，石原与韩国东部韩农株式会社签订了范围广泛的合作联盟协议，为氟啶虫酰胺在韩国的销售打下基础。
氟啶虫酰胺在欧洲市场的开发主要由比利时Belchim作物保护公司担纲，自2005年在法国和荷兰取得登记以来，目前，该产品在欧洲市场已呈全面开花之势。
2006年，石原与印度联合磷化物公司达成了氟啶虫酰胺的生产和销售协议，磷化物公司负责在印度销售该杀虫剂。2006年氟啶虫酰胺即开始在印度正式试验，用于棉花、蔬菜上防治蚜虫，从而拉开了氟啶虫酰胺进入印度市场的序幕。
6.2 登记及上市
氟啶虫酰胺于1998年开始进行正式药效试验，2003年上市，2009年的销售额为3,500万美元，2004—2009年的销售额复合年增长率为28.5%；2010年销售额为4,000万美元，同比上年增长14.29%。石原的目标是，氟啶虫酰胺年销售额至少达5,000万美元。
2003年9月26日，氟啶虫酰胺首先在美国取得登记，同年上市。2005—2008年，在法国、英国、荷兰、韩国、巴西、中国、意大利等国登记和上市。2010年9月1日，氟啶虫酰胺被列入欧盟农药登记条例 (1107/2009) 已登记有效成分名单，有效期至2020年8月31日，法国为文件起草国。
根据2014年7月我国农业部农药检定所公布的信息，日本石原产业株式会社在我国正式登记了96%氟啶虫酰胺原药和10%氟啶虫酰胺WG；浙江石原金牛农药有限公司取得了10%氟啶虫酰胺WG的分装登记。该制剂登记用于黄瓜、苹果和马铃薯，喷雾防治蚜虫，有效成分用量分别为：45～75 g/hm2、20～40 mg /kg和52.5～75 g/hm2。
迄今，氟啶虫酰胺已在全球30多个国家登记和上市，市场遍及美洲、欧洲、亚洲和拉美等地区。
6.3 市场前景
全球取食汁液害虫防治剂的市值约为20亿美元，其中新烟碱类杀虫剂在这片市场占据统治地位；吡蚜酮近几年的市场如日中天；陶氏益农的氟啶虫胺腈虽2012年才上市，但其在全球市场扩张迅速……
2003年，氟啶虫酰胺以独特的作用机理、极高的生物活性以及对蚜虫的优异防效进入了这块竞争激烈的市场。虽然这不是大家惯于关注的亿美元产品，但它入市后的数年里一直以超过市场平均水平的增长率集聚着自身的能量。
无论是简单的化学结构还是作物防治谱，氟啶虫酰胺与氟啶虫胺腈都有太多相似之处，当陶氏益农大张旗鼓地推广其新型杀虫剂氟啶虫胺腈，并标注其峰值销售额超过4亿美元时，比其早9年上市的氟啶虫酰胺则已进入了专利过期产品之列，成为众多非专利产品生产商的备选产品之一。
蜂毒问题将新烟碱类杀虫剂推向了争议的风口浪尖，其前途命运虽然还有待充分的研究数据来决定，然而全球已有多个国家和地区禁止或限用新烟碱类杀虫剂；加之市场长期、频繁使用该类杀虫剂，刺吸式口器害虫对其抗性呈上升态势。而氟啶虫酰胺对蜜蜂低毒，且与新烟碱类杀虫剂不存在交互抗性，因此可以弥补新烟碱类杀虫剂禁、限用留下的市场空缺。
氟啶虫酰胺虽与吡蚜酮一样，对蚜虫等刺吸式口器害虫具有拒食作用，但其与吡蚜酮的作用机制不同，因此可以有效防治对吡蚜酮产生抗性的害虫。
市场是块试金石，除了成熟的市场环境外，产品的性能是最重要的考量指标。氟啶虫酰胺已具备了两方面的条件，其市场前景值得期待。
7 结语
氟啶虫酰胺是由日本石原产业株式会社发现的烟酰胺类杀虫剂，石原与包括富美实在内的多家公司共同开发，石原和联合磷化物公司生产。
氟啶虫酰胺具有很强的神经毒性和快速拒食作用，其作用机理独特，与新烟碱类和吡蚜酮等高效杀虫剂均不同。其生物活性极高，可用于防治广泛作物上的蚜虫和其他刺吸式口器害虫，同时可防治对常规杀虫剂产生抗性的害虫。对作物、人、畜、环境安全性好，尤其对蜜蜂低毒，具有很好的发展前景。
氟啶虫酰胺于2003年上市，2010年的全球销售额为4,000万美元。目前，其市场已遍及美洲、欧洲、亚洲和拉美等30多个国家。
氟啶虫酰胺在美国和中国的专利保护期已于2013年7月到期；而欧洲专利因获得SPC，其保护期被延长至2018年7月15日。随着氟啶虫酰胺在众多市场失去专利保护，它将成为非专利产品生产商又一个重要选择。
(更多精彩内容详见《现代农药》2014年第5期)
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