啶酰菌胺——SDHI类杀菌剂中的先锋

国内两家企业拟将正式登记啶酰菌胺原药

    2012年11月9日，啶酰菌胺在中国的行政保护届满。2014年12月11日，在农业部农药检定所公布的第37批拟批准登记农药产品公示名单中，浙江禾本科技有限公司和石家庄市兴柏生物工程有限公司都将获准正式登记啶酰菌胺原药。这是国内企业首次登记啶酰菌胺，罕见的是，有两家企业将同时首登该产品。此前，巴斯夫欧洲公司在我国登记了啶酰菌胺原药和制剂产品。

SDHI类杀菌剂异军突起

    转基因作物发展迅速，在挤压了除草剂和杀虫剂市场的同时，为杀菌剂营造了相对宽松的环境。近几年，杀菌剂的发展较快，其中，琥珀酸脱氢酶抑制剂（succinate dehydrogenase inhibitors，SDHI）类杀菌剂更是异军突起。

    酰胺类杀菌剂是一类传统的杀菌剂，SDHI类杀菌剂无一短缺“酰胺”基团，该类产品已征战市场近半个世纪。然而最近，SDHI类杀菌剂新品迭出，而且新品上市后增长势头迅猛，吸引了前所未有的关注，是典型的慢热型产品。

    早在1969年，SDHI类杀菌剂中的萎锈灵上市。这显然要早于20世纪70年代开发的三唑类杀菌剂，更早于90年代开发的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。但直到2009年，琥珀酸脱氢酶抑制剂方自成体系，国际杀菌剂抗性行动委员会（FRAC）在这一年根据作用机理给这类产品单独归类，它们因作用于病原菌线粒体呼吸系统的琥珀酸脱氢酶而正式有了名份。

    2003年上市的啶酰菌胺是琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）类杀菌剂发展史上的重要里程碑，其2005年销售额破亿美元，2012年的销售额超3亿美元，从而吸引了众多公司对该类产品重新审视，并在该领域投入精力和财力。

    除日本的多家公司外，目前世界前六大农药公司皆已直接或间接地参与到SDHI类杀菌剂的开发中，迄今进入市场或正在开发的品种已有18个。国内的研发机构也不约而同地将目光聚焦到这里，预期不久将会有新品出炉。

图1  2006—2011年琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂的全球销售额

    SDHI类杀菌剂近年来发展势头迅猛。在其他各类杀菌剂2008年大多显示拐点或筑顶时，琥珀酸脱氢酶抑制剂全然不受周边环境的影响，描绘了一个单边上扬的漂亮走势。近几年更是新品涌现，氟吡菌酰胺（fluopyram，Luna，拜耳，2亿欧元的峰值销售额）、联苯吡菌胺（bixafen，拜耳，3亿欧元的峰值销售额）、氟唑菌苯胺（penflufen，拜耳）、氟唑环菌胺（sedaxane，先正达，2014年上半年其全球销售额已超过1.00亿美元）、苯并烯氟菌唑（benzovindiflupyr，先正达，年峰值销售潜能将超过5亿美元）、吡唑萘菌胺（isopyrazam，先正达）、氟唑菌酰胺（fluxapyroxad，巴斯夫，年峰值销售额6亿欧元）和吡噻菌胺（penthiopyrad，三井化学发现，与杜邦公司联合开发）等纷纷亮相。

啶酰菌胺的市场开发

    第一个上市的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂醚菌酯、拥有10亿欧元峰值销售潜能的吡唑醚菌酯都出自巴斯夫的手笔，这让我们将甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂与巴斯夫紧紧联系在一起。其实，早在1974年，巴斯夫就发现了酰胺类化合物的活性，并对这类化合物持续进行研究。2003年引入市场的广谱杀菌剂啶酰菌胺即诞生于公司对酰胺类化合物的孜孜追求，啶酰菌胺将有信心为公司带来超过3亿欧元的年峰值销售额。

表1  2011年SDHI类杀菌剂中销售额前5位的品种

    啶酰菌胺为吡啶酰胺类化合物，它是由巴斯夫1992年发现、2002年首次登记的琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂。该类杀菌剂在2011年的销售额为5.81亿美元，啶酰菌胺在其中占据了58.52%的份额，它以遥遥领先之势居于首位，在全球杀菌剂市场列于第11位。

    这张看似平静的榜单将随着众多同类产品的加盟而迅速活跃起来，啶酰菌胺似乎已经感觉到环境的胁迫。

表2  啶酰菌胺的销售额

    2003年上市的啶酰菌胺，2005年便取得了1.05亿美元的销售额，仅用2年的时间即步入了上亿美元产品之列，实在不易；2007年其销售额为1.70亿美元，较2005年增长61.90%；2009年啶酰菌胺的销售额为2.80亿美元，较2007年再次收获64.71%的增幅，位列当年杀菌剂市场的第9位，同时居于巴斯夫公司前10大产品排行榜的第5位，2004—2009年复合年增长率高达168.7%，为此期间增长最快的品种；2010年啶酰菌胺的销售额为2.95亿美元；2011年为3.40亿美元，同比增长15.25%。

    啶酰菌胺主要由巴斯夫销售，拜耳作物科学公司在欧洲、北美和南美市场上销售，纽发姆也参与啶酰菌胺的销售工作。

    啶酰菌胺有多个复配产品，配伍也多为巴斯夫自家产品。其中与吡唑醚菌酯的复配起到了最佳补充作用。

    2002年，巴斯夫公司首先在智利、韩国和英国登记啶酰菌胺；2003年在巴西、加拿大、德国和美国登记和上市。其后登记和上市的国家有：澳大利亚、阿根廷、日本、中国、意大利、法国和西班牙等。时至2007年，啶酰菌胺已在世界上50多个国家登记用于100多种作物上防治80多种病害。其登记速度堪比杜邦的氯虫苯甲酰胺。

    2003年7月21日，美国环保署批准登记啶酰菌胺，同年上市。EPA认为，啶酰菌胺可能有潜在的致癌风险，但目前还没有足够的资料用来评估。

    2008年8月1日，啶酰菌胺作为新有效成分列入欧盟农药登记条例（1107/2009）已登记有效成分名单，有效期至2018年7月31日。

啶酰菌胺的化合物专利

    2012年11月6日，啶酰菌胺在欧洲的专利期满；其在美国的专利和在中国的行政保护巧合于2012年11月9日届满。啶酰菌胺在美国的登记资料保护期终止于2013年7月20日；其在欧盟的资料将保护至2018年7月31日。

啶酰菌胺的作用机理及其应用

    前面已多次提及，啶酰菌胺为琥珀酸脱氢酶抑制剂。它具有优异的预防作用、一定的治疗效果，并呈现卓越的耐雨水冲刷和持效性。

    啶酰菌胺为广谱、内吸性杀菌剂，它可以防治果蔬和其他作物上由子囊菌和半知菌引起的病害。该产品可以通过木质部向顶传输至植株的叶尖和叶缘；它还具有渗透作用；不过，其熏蒸作用很小。目前，啶酰菌胺主要通过茎叶喷雾，用药量为100～1,200 g a.i./hm2。啶酰菌胺也可以用于种子处理，巴斯夫对该领域市场非常期待。

    啶酰菌胺用于防治葡萄、草坪、果树、蔬菜、大豆、豆类作物、油菜、花生、番茄、草莓、黄瓜、咖啡、马铃薯和观赏植物等的白粉病、褐腐病、叶斑病、灰霉病、菌核病以及由链格孢菌等引起的病害。也以复配制剂用于谷物、葡萄、花生和马铃薯等可耕作物上。

啶酰菌胺的市场前景

    啶酰菌胺具有优异的预防作用，并有一定的治疗效果，2007年即已用于100多种作物上防治80多种病害，是巴斯夫吡唑醚菌酯的最好补充。

    啶酰菌胺在欧美和中国等众多市场的专利及行政保护皆已到期，其目前超过3亿美元的销售额、超过3亿欧元的峰值销售目标或将引发众多非专利产品生产商参与到它的市场开发中来，从而推动它的竞争升级。不过，该产品仍在寻求证据支持的潜在致癌风险以及欠佳的治疗作用可能会牵制该产品进一步冲高。

    巴斯夫对此自然了如指掌，她在对啶酰菌胺进一步优化的过程中发现了杀菌剂氟唑菌酰胺 (Xemium)，它弥补了啶酰菌胺的不足，武装了很好的治疗作用，且应用范围扩大至中耕作物。研究表明，Xemium比市售的酰胺类杀菌剂具有更好的活性，该产品无论在活性、多功能性，还是在内吸性和耐雨水冲刷性等方面都为现代杀菌剂建立了新标杆，巴斯夫已于2012年在阿根廷首先上市Xemium，并迅速推向全球市场。公司打算将氟唑菌酰胺引入50多个国家，用于100多种作物上，其年峰值销售额超过6亿欧元。目前，巴斯夫已在氟唑菌酰胺的生产厂投资大几千万欧元，以对公司的发展战略形成支撑。

    琥珀酸脱氢酶抑制剂已从杀菌剂中脱颖为一匹黑马，先正达、拜耳、巴斯夫和杜邦等农药大佬都在以杰出产品造浓该类杀菌剂的快速增长态势。

    啶酰菌胺是SDHI类杀菌剂中的先锋，它引领了该类杀菌剂的快速发展，同时极有可能被“后起之秀”所超越。