环丙唑醇的应用与开发进展
作者:《现代农药》《农药快讯》编辑部 顾林玲 更新时间:2018-08-02

  环丙唑醇(cyproconazole)是山道士(现先正达)公司开发的三唑类杀菌剂,为甾醇脱甲基化抑制剂。其为内吸传导型杀菌剂,具有保护、治疗和铲除作用。环丙唑醇杀菌谱广,持效期长,适用于谷物、玉米、水稻、大豆、油菜、棉花、甜菜、其他果蔬等,防治由壳针孢菌、喙孢菌、尾孢菌、柱隔孢菌等多种病原菌引起的病害,对大豆亚洲锈病防效卓越。

 

  总体而言,环丙唑醇是个市场成长性较好的品种。2013年前其全球销售额呈高速增长态势,并于2013年达到销售峰值6.10亿美元;2014年后销售额下降幅度较大,2015年全球市场降至4.55亿美元,2016年至4.50亿美元。其2010—2015年复合年增长率为12.7%。

 

  环丙唑醇全球销售额的增长不仅得益于其良好的防效,还得益于其良好的配伍性。其不仅是甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂最好的配伍品种,还是SDHI类杀菌剂重要的配伍品种。

 

  环丙唑醇广泛的防治谱,优良的配伍性,使得其成为谷物用杀菌剂、大豆用杀菌剂市场的领先品种。

 

1  理化性质

  IUPAC名称:(2RS,3RS;2RS,3SR)-2-(4-氯苯基)-3-环丙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇;CA名称:α-(4-氯苯基)-α-(1-环丙基乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-乙醇。CAS登录号:[94361–06–5]未注明立体结构,以前为[113096–99–4];[94361–07–6] (2RS,3SR)-异构体。开发代号:SAN 619 F(山道士)。其他名称:环唑醇;环菌唑;Akenaton(Rocca);Alto、Atemi、Bialor、Paindor、Solima、Synchro、Vitocap(先正达);Caddy、Caddy Arbo、Fort、Mohawk(拜耳);Cipren(Chemia);Shandon(Barclay)。

 

  环丙唑醇原药是2种非对映异构体(约1︰1)混合物,为无色固体。其相对分子质量为291.8,分子式为C15H18ClN3O。结构式如下:

 

 

 

  环丙唑醇熔点为106.2~106.9℃;沸点>250℃;蒸气压为2.6×10-2 mPa (25℃);KowlogP=3.1;亨利常数:5.0×10-5 Pa·m3·mol-1;相对密度:1.25。溶解度:水中溶解度为93 mg/L(22℃);在丙酮中的溶解度为360 g/L,乙醇中为230 g/L,甲醇中为410 g/L,DMSO中为180 g/L,二甲苯中为120 g/L,甲苯中为100 g/L,二氯甲烷中为430 g/L,乙酸乙酯中为240 g/L,正己烷中为1.3 g/L,辛醇中为100 g/L(25℃)。稳定性:大约115℃时发生氧化分解,大约300℃时发生热分解;在50℃、pH 4~9的水溶液中稳定5 d。

 

2  环丙唑醇的毒性资料

2.1  哺乳动物毒性

  雄大鼠急性经口LD50为350 mg/kg,雌大鼠为1,333 mg/kg,雄小鼠为200 mg/kg,雌小鼠为218 mg/kg。大鼠和兔急性经皮LD50>2,000 mg/kg。对兔皮肤和眼睛无刺激性,对豚鼠皮肤无刺激性,也无致敏作用。大鼠吸入LC50(4 h)>5.65 mg/L(空气)。狗NOEL(1 y)为3.2 mg/(kg b.w.);大鼠NOEL(2 y)为2 mg/(kg b.w.)。ADI:(BfR)0.01 mg/(kg b.w.) [2002];(EPA)0.01 mg/(kg b.w.) [1993]。其他:Ames试验显示无致突变性。毒性分级:WHO(有效成分)III。EC分级:R63|Xn;R22|N;R50,R53。

 

2.2  生态毒性

  鸟类:山齿鹑急性经口LD50为131 mg/kg(2次试验的几何平均值)。山齿鹑饲喂LC50(5 d)为856 mg/kg(饲料)(2次试验的几何平均值);野鸭为851 mg/kg(饲料)。鱼类:鲤鱼LC50(96 h)为20 mg/L,虹鳟为19 mg/L,蓝鳃太阳鱼为21 mg/L。水溞:LC50(48 h)>26 mg/L。藻类:淡水藻(Scenedesmus subspicatus)EC50(96 h)为0.077 mg/L。蜜蜂:LD50(接触,24 h)>0.1 mg/蜂;(经口,24 h)>1 mg/蜂。蚯蚓:LC50(14 d)为335 mg/kg(干土)。

 

  祝小祥等在室内采用药膜法测定了6种三唑类杀菌剂对稻螟赤眼蜂(Trichogramma japonicum Ashmead)、亚洲玉米螟赤眼蜂(T. ostriniae Pang et Chen)和拟澳洲赤眼蜂(T. confusum Viggiani)成蜂的急性毒性,并进行了风险评估。6种三唑类杀菌剂对赤眼蜂的毒性次序为:氟环唑>苯醚甲环唑、种菌唑>环丙唑醇、戊唑醇和己唑醇。其中,环丙唑醇对3种赤眼蜂的LC50为6,434.33~10,304.13 mg/L。风险评估结果显示,环丙唑醇对3种赤眼蜂均为低风险。

 

2.3  环境归趋

  动物:哺乳动物经口摄入后,环丙唑醇在体内被快速吸收,并广泛代谢和排泄,DT50约为30 h,不会在生物体内富积。植物:在不同作物上,环丙唑醇代谢途径类似,主要代谢物是环丙唑醇母体。土壤和环境:在土壤中,环丙唑醇代谢速度中等;实验室DT50约4个月(n=8),田间DT50约40 d(n=37)。其不会在土壤中累积,也不具有淋溶作用。土壤吸收Koc为364 mL/g。水解和光解稳定,在水生系统中(n=2),DT50为5.6 d(水中)、DT50>1 y(整个系统)。

 

3  环丙唑醇的作用机理及其应用

  环丙唑醇为甾醇脱甲基化抑制剂,通过抑制病原菌甾醇生物合成中细胞色素P450的C14去甲基过程,阻碍真菌细胞壁的形成。环丙唑醇为内吸性杀菌剂,具有保护、治疗和铲除作用。施药后,环丙唑醇被植株快速吸收,并向顶传导。

 

  环丙唑醇作用谱广,可有效防治作物上由壳针孢菌(Septoria)、喙孢菌(Rhynchosporium)、尾孢菌(Cercospora)、柱隔孢菌(Ramularia)、小菇菌(Mycena)、核盘菌(Sclerotinia)、丝核菌(Rhizoctonia)等病原菌引起的病害,如小麦白粉病、散黑穗病、纹枯病、雪腐病、全蚀病、腥黑穗病,大麦云纹病、散黑穗病、纹枯病,玉米丝黑穗病,高粱丝黑穗病,甜菜菌核病,咖啡锈病,苹果斑点落叶病和梨黑星病等。值得一提的是其对大豆亚洲锈病防效卓越。环丙唑醇持效期长,防治麦类锈病持效期为4~6周,防治白粉病持效期为3~4周。

 

  中国农业科学院植保所比较了环丙唑醇与其他三唑类杀菌剂丙环唑、苯醚甲环唑、三唑酮对小麦白粉菌的毒力。结果显示,4种杀菌剂中,环丙唑醇毒力最大,EC50值为0.55 μg/mL,其他依次为苯醚甲环唑、丙环唑、三唑酮。

 

  王爱玲等采用不同剂量的40%环丙唑醇悬浮剂进行小麦条锈病田间防治试验。结果表明:40%环丙唑醇悬浮剂在有效成分用量为108 g/hm2时,对小麦条锈病的防效达到96.34%,与15%三唑酮可湿性粉剂157.5 g/hm2处理间存在极显著差异。此外,环丙唑醇还能够提高小麦产量。

 

  环丙唑醇施用质量浓度在1~20 μg/mL时,对小麦株高、鲜重无影响;在5~20 μg/mL时,小麦叶尖发黄但不影响小麦生长。

 

  除了在农业上应用外,环丙唑醇还用于园艺、森林、木材防腐等非农领域。席丽霞等研究了环丙唑醇制剂的防腐性能。结果表明,环丙唑醇对褐腐菌、白腐菌均具有很好的抑制效果。

 

  尽管环丙唑醇具有广泛的杀菌谱、优异的杀菌活性,但与其他三唑类杀菌剂类似,其作用位点单一,病原菌对其极易产生抗性。由于其在谷物和大豆上的广泛使用,导致病原菌抗性发展较快

 

4  环丙唑醇的市场开发

  1988年,环丙唑醇由山道士公司(现先正达)首先推向市场,商品名为Alto,后来成为先正达谷物杀菌剂的成员之一,并很快成为欧洲谷物市场的领导者。由于反垄断的原因,2000年,先正达公司将环丙唑醇在欧洲的业务转让给拜耳公司,同年,剥离给拜耳的产品还有肟菌酯(trifloxystrobin)。两大公司同时经营该品种,市场快速增长。

 

4.1  环丙唑醇的全球市场地位

  三唑类杀菌剂经历40多年的应用和发展,目前广泛应用的品种有20多个,占据全球杀菌剂市场份额的1/4。环丙唑醇是三唑类杀菌剂的重要品种。

 

  环丙唑醇全球销售额在2013年前呈上升趋势,并于2013年达到销售峰值6.10亿美元。2014年,其以5.95亿美元的销售额占据三唑类杀菌剂的销售榜首。2015年,其销售额大幅下降,降幅达23.5%,但2010—2015年复合年增长率为12.7%,复合年增长率仅排在种菌唑之后。其2011—2016年复合年增长率为5.2%。总体而言,环丙唑醇是个市场成长性较好的品种。

 

表1  环丙唑醇全球销售额

年份

全球销售额(亿美元)

同比(%)

2010

2.50

 

2011

3.50

+40.0

2012

3.60

+2.9

2013

6.10

+69.4

2014

5.95

-2.5

2015

4.55

-23.5

2016

4.50

-1.1

 

  2014年,环丙唑醇以5.95亿美元的销售额位居全球前十大杀菌剂的第五位,居三唑类杀菌剂的榜首。2015年,环丙唑醇跌至全球前十大杀菌剂的第九位,位居三唑类杀菌剂第三位,排在戊唑醇、氟环唑之后。2016年,环丙唑醇位列全球前十大杀菌剂的第九位,依然位居三唑类杀菌剂的第三位,排在戊唑醇、氟环唑之后。

 

4.2  环丙唑醇的细分市场

4.2.1  2015年环丙唑醇的细分市场

  自环丙唑醇广泛应用于拉丁美洲大豆,拉丁美洲便成为环丙唑醇第一大地区市场。2015年,情况依旧。这一年,环丙唑醇在拉丁美洲实现销售额2.90亿美元,占4.55亿美元全球市场的63.7%。欧洲是环丙唑醇的第二大地区市场,2015年,环丙唑醇在欧洲的销售额为0.79亿美元,占其全球市场的17.4%。拉丁美洲和欧洲市场占其总市场的81.1%。环丙唑醇在其他地区的销售比较有限。环丙唑醇在拉丁美洲主要用于大豆,在谷物和玉米上也有一定应用,其还占据非农用领域一定的市场份额。在欧洲,环丙唑醇主要用于谷物,在其他果蔬上也有重要应用。

 

  2015年,大豆是环丙唑醇主要用药作物。这一年,大豆用环丙唑醇全球市场为1.92亿美元,占4.55亿美元的42.2%。谷物是其第二大用药作物,环丙唑醇在谷物上实现0.85亿美元的销售额,占环丙唑醇销售额的18.7%。环丙唑醇在非农领域实现销售额1.21亿美元,占其总市场的26.6%。


表2  环丙唑醇2015年细分市场(百万美元)

地区

谷物

玉米

水稻

大豆

油菜

向日葵

棉花

甜菜

甘蔗

马铃薯

葡萄

梨果

其他果蔬

其他/非农用

总计

亚洲

6.57

0.01

0.03

 

 

 

 

 

 

 

0.02

0.39

0.59

1.82

9.43

欧洲

51.79

0.01

 

 

5.19

0.39

 

2.74

 

 

3.85

0.08

11.73

2.92

78.69

拉丁美洲

26.85

15.10

3.35

191.63

0.04

 

6.77

0.05

0.97

0.07

0.08

 

2.04

43.09

290.03

中东和非洲

0.05

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.01

0.32

0.05

0.43

NAFTA

0.10

2.01

 

0.72

 

 

0.05

 

 

 

 

 

 

1.11

3.99

其他地区

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

72.43

72.43

总计

85.36

17.12

3.38

192.35

5.23

0.39

6.82

2.79

0.97

0.07

3.94

0.49

14.67

121.42

455.00

 

  2015年,巴西是环丙唑醇的第一大用药国,是其最重要的市场。这一年,环丙唑醇在巴西的销售额为2.22亿美元,占4.55亿美元总市场的48.8%。其后依次为:阿根廷、法国、英国、巴拉圭、西班牙、俄罗斯、澳大利亚等。


表3  环丙唑醇2015年主要国家市场(百万美元)

国家

谷物

玉米

水稻

大豆

油菜

棉花

甜菜

甘蔗

马铃薯

葡萄

其他果蔬

其他/非作物

总计

巴西

14.50

11.59

1.55

147.15

 

6.67

 

0.97

0.01

0.03

0.49

38.56

221.52

其他

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

72.43

72.43

阿根廷

7.64

3.24

 

21.20

 

 

 

 

 

 

1.15

 

33.23

法国

19.82

 

 

 

1.32

 

 

 

 

 

3.80

 

24.94

英国

6.98

 

 

 

2.80

 

2.42

 

 

 

1.59

0.02

13.81

巴拉圭

 

 

 

13.34

 

 

 

 

 

 

 

 

13.34

西班牙

0.42

 

 

 

 

 

 

 

 

3.85

5.47

2.87

12.61

俄罗斯

9.25

 

 

 

 

 

0.26

 

 

 

0.03

 

9.54

澳大利亚

6.57

 

 

 

 

 

 

 

 

0.02

0.05

 

6.64

乌拉圭

2.15

0.21

1.28

2.34

 

 

 

 

 

 

 

 

5.98


4.2.2  2016年环丙唑醇的细分市场

  环丙唑醇2016年的市场格局与2015年相似,拉丁美洲依然是环丙唑醇的第一大地区市场。环丙唑醇在拉丁美洲的销售额为2.63亿美元,占4.50亿美元全球市场的58.4%。欧洲是环丙唑醇的第二大地区市场,2016年,环丙唑醇在欧洲实现销售额1.28亿美元,占其全球市场的28.4%。拉丁美洲和欧洲市场占其总市场的86.8%。环丙唑醇在亚洲、北美自由贸易区等地区销售有限。2016年,环丙唑醇在拉丁美洲的销售同比下降9.3%,但得益于其在谷物市场的销售增长,其欧洲市场销售额同比增长62.0%。

 

  2016年,大豆虽然仍是环丙唑醇的第一大用药作物,但大豆用环丙唑醇市场与其谷物市场差距缩小。2016年,大豆用环丙唑醇的销售额为1.55亿美元,占4.50亿美元总市场的34.4%;谷物用环丙唑醇的销售额为1.36亿美元,占其全部市场的30.2%。环丙唑醇在大豆上的销售萎缩,同比下降19.3%;在谷物上的销售较上年明显增长,增长率达到59.0%。环丙唑醇在其他果蔬、玉米、棉花、水稻、油菜、葡萄等作物上也有少量应用。

 

  2016年,其在非农领域实现销售额0.94亿美元,占其全球市场的20.9%。


表4  环丙唑醇2016年细分市场(百万美元)

地区

谷物

玉米

水稻

大豆

油菜

向日葵

棉花

甜菜

甘蔗

葡萄

梨果

其他果蔬

其他/非农用

总计

亚洲

5.62

0.01

0.02

 

 

 

 

 

 

0.02

0.59

0.62

2.73

9.61

欧洲

98.15

 

 

 

6.91

0.97

 

2.85

 

4.28

0.14

12.00

2.80

128.11

拉丁美洲

31.75

14.15

7.60

154.86

0.02

0.01

8.79

0.12

0.85

1.46

0.81

1.85

40.60

262.88

中东和非洲

0.06

0.09

 

 

 

 

 

 

 

 

0.01

0.32

0.05

0.52

NAFTA

0.17

 

 

0.36

 

 

0.05

 

 

 

 

 

1.05

1.63

其他地区

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

47.24

47.24

总计

135.75

14.24

7.62

155.22

6.93

0.98

8.84

2.97

0.85

5.77

1.55

14.79

94.48

450.00


  巴西是环丙唑醇的第一大用药国。2016年,环丙唑醇在巴西的销售额为1.87亿美元,占4.50亿美元总市场的41.6%。其后依次为:法国、阿根廷、西班牙、英国、巴拉圭、俄罗斯、玻利维亚等。2016年,环丙唑醇在巴西的销售萎缩,同比下降15.8%;但其在法国的销售剧增,同比增长149.2%。


表5  环丙唑醇2016年主要国家市场 (百万美元)

国家

谷物

玉米

水稻

大豆

油菜

棉花

甜菜

甘蔗

马铃薯

葡萄

梨果

其他果蔬

其他/非作物

总计

巴西

18.71

9.45

5.61

104.8

 

8.69

 

0.85

 

1.46

0.81

0.48

35.77

186.61

法国

56.94

 

 

 

1.34

 

 

 

 

 

 

3.87

 

62.15

其他

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

47.24

47.24

阿根廷

7.68

4.20

27.32

 

0.01

 

 

 

 

 

 

1.15

 

40.36

西班牙

1.21

 

 

 

 

 

 

 

 

4.28

 

5.68

2.75

13.92

英国

6.98

 

 

 

2.80

 

2.42

 

 

 

 

1.59

0.02

13.81

巴拉圭

 

 

 

11.87

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11.87

俄罗斯

11.47

 

 

 

 

 

0.32

 

 

 

 

0.02

 

11.81

玻利维亚

2.83

 

 

8.26

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11.08

捷克

6.46

 

 

 

2.16

 

 

 

 

 

 

 

 

8.62

乌拉圭

2.07

0.45

1.47

2.59

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.59


4.3  环丙唑醇的上市历程

  1986年,U. Gisi等在英国布赖顿植保会议上报道了环丙唑醇。

 

   1988年,环丙唑醇由山道士公司首先在法国和瑞士上市,商品名为Alto,用于谷物。

 

   2006年上半年,杜邦从先正达收购啶氧菌酯的当年,即在巴西上市了啶氧菌酯与环丙唑醇的复配产品Aproach Prima,用于防治大豆亚洲锈病。2011年,该产品扩作至棉花、咖啡、玉米、水稻、甘蔗和小麦等众多作物上。

 

   2006年,环丙唑醇在美国上市,用于谷物;2008年,环丙唑醇产品扩作至大豆。

 

   2008年,拜耳陆续在阿根廷和巴西推出肟菌酯与环丙唑醇的复配产品Sphere Max,用于大豆和咖啡等。

 

   2013年,杜邦在美国上市了啶氧菌酯与环丙唑醇的复配产品Aproach Prima,用于玉米、大豆和小麦等。

 

  在巴西,噻虫嗪与环丙唑醇的复配产品Adante登记用于大豆。

 

  此外,环丙唑醇还在俄罗斯、乌克兰、澳大利亚、日本等国上市,用于谷物。

 

  2011年6月1日,环丙唑醇被列入欧盟农药登记条例(1107/2009)已登记有效成分名单,有效期至2021年5月31日。爱尔兰为其文件起草国,目前已在奥地利、比利时、保加利亚、捷克、德国、爱沙尼亚、EL、西班牙、芬兰、法国、克罗地亚、匈牙利、爱尔兰、意大利、拉脱维亚、卢森堡、立陶宛、马耳他、荷兰、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、斯洛文尼亚、斯洛伐克、英国等国取得登记。

 

  环丙唑醇虽然在国外的销售如火如荼,但受其在环境中降解缓慢,以及对水生生物毒性很高的影响,该产品在我国的上市之路并非一帆风顺。2014年3月17日之前,在我国登记的环丙唑醇原药及制剂产品均专供出口。2016年9月18日,江苏丰登作物保护股份有限公司95%环丙唑醇原药和40%环丙唑醇悬浮剂获得我国正式登记,标志着环丙唑醇进入中国市场。截至2018年6月1日,共有10家企业的14个环丙唑醇产品获得我国登记。

 

4.4  环丙唑醇丰富的复配产品

  环丙唑醇全球市场的快速增长,除了得益于其自身优良的产品性能外,还得益于其良好的配伍性能。嘧菌酯与环丙唑醇复配剂(Priori Xtra)、肟菌酯与环丙唑醇复配剂(Sphere),以及杜邦公司啶氧菌酯与环丙唑醇复配剂(Aproach Prima)等多个复配产品建立了良好的品牌效应,占据了重要的市场地位。与环丙唑醇复配的杀菌剂不仅包括三唑类杀菌剂,还包括甲氧基丙烯酸酯类、琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂等。

 

  环丙唑醇的复配产品阵容强大,主要包括:Menara(+丙环唑,先正达)、Sphere(+肟菌酯,拜耳)、Aproach Prima(+啶氧菌酯,杜邦)、Agora(+肟菌酯,拜耳)、Aldus(+苯氧喹啉,陶氏益农)、Alto Ambel(+多菌灵,先正达)、Alto Combi(+多菌灵,先正达)、Alto Elite(+百菌清,先正达)、Amistar Xtra(+嘧菌酯,先正达)、Artea(+丙环唑,先正达)、Cherokee(+百菌清+丙环唑,先正达)、Divora(+苯氧喹啉,陶氏益农、先正达)、Epicure(+咪鲜胺,先正达)、Escolta(+肟菌酯,拜耳)、Excelsior(+苯氧喹啉,Interfarm公司)、Iridia(+嘧菌环胺,先正达)、Maxim Star(+咯菌腈,先正达)、Priori Xtra(+嘧菌酯,先正达)、Profile(+咪鲜胺,巴斯夫)、Radius(+嘧菌环胺,先正达)、Sfera(+肟菌酯,拜耳)、Sportak Delta(+咪鲜胺,巴斯夫,马克西姆)、Stinger(+啶氧菌酯,杜邦)、Tiptor S(+咪鲜胺,先正达)、Zardex(+guazatine acetates,先正达)、Verdadero 600(+噻虫嗪,先正达)、Solitär(+嘧菌环胺+咯菌腈,先正达)等。   (未完待续)

 

农药快讯, 2018 (14): 37-40; 57.

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