农药快讯:2020年第15期
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新农药创制的热点——吡唑类农药合成研究新进展(上)
作者:卢世超,冯家阳,李常凯,王文亮,刘 佳,程绎南,楚静波,袁国龙,苏庆丰,张海清,那日松 更新时间:2020-08-25 点击量:594

卢世超1,冯家阳1,李常凯1,王文亮1,刘 1,程绎南1楚静波2,袁国龙2,苏庆丰2,张海清2,那日松1

1.河南农业大学;2.河南省手性化学与新材料工程技术研究中心)

  摘要:吡唑类化合物被广泛应用于农业化学品领域。吡唑类化合物易于合成、具有多样性的分子结构、良好的生物活性和选择性等优点,使其成为新农药创制的热点。本文综述了吡唑类新杀虫、杀螨剂、杀菌剂和除草剂及近年来最新报道的合成路线。

 


  吡唑类农药具有结构多变、选择性高、活性高、低毒等优点,与现代绿色农药发展理念和要求相符合。因此,在当前所开发农药新品种当中,涌现出越来越多的吡唑类杀虫剂、杀螨剂、除草剂和杀菌剂。本文对吡唑类部分农药品种及近5年报道的合成路线进行了综述。

 

吡唑类杀虫剂和杀螨剂

  吡唑类杀虫、杀螨剂具有安全高效、作用机制独特、无交互抗性等优点。商品化的吡唑类杀虫、杀螨剂可分为6类,分别是氨基甲酸酯吡唑类、磷酸酯吡唑类、芳基吡唑类、吡唑双酰胺类、肟醚吡唑类、丙烯腈类。其中,氨基甲酸酯吡唑类、磷酸酯吡唑类杀虫剂毒性大,安全性差。近年来对这2类杀虫剂的研究和报道较少,故本文对其不再赘述。以下主要介绍芳基吡唑类、吡唑双酰胺类、肟醚吡唑类、丙烯腈类4类杀虫、杀螨剂。

 

1.1  芳基吡唑类杀虫剂和杀螨剂

  芳基吡唑类杀虫剂属于广谱性杀虫剂,该类药物通过作用于γ-氨基丁酸调节的氯通道干扰氯离子的通路,破坏中枢神经系统的功能,最终造成昆虫个体死亡,而且对作物安全,代表品种有氟虫腈(fipronil)和乙虫腈(ethiprole)。

 

  氟虫腈,又名锐劲特,化学名称为5-氨基-3-腈基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑,是由拜耳公司开发的一类苯基吡唑类广谱杀虫剂,对半翅目蚜虫、叶蝉、飞虱,鳞翅目的幼虫,双翅目蝇类和鞘翅目类等害虫均有良好的防治效果。

 

  2017年,徐恒涛等提出一种制备氟虫腈的方法,以3,4-二氯三氟甲苯为起始原料,通过二甲胺、氯气与化合物母体发生亲核加成反应制备2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯胺。然后,以浓硫酸和亚硝酸钠为原料,在冰醋酸溶剂中反应生成亚硝酰硫酸,继而与芳胺进行重氮化反应生成芳胺重氮盐,再与二氰基丙酸酯进行缩合反应,然后在氨水中关环生成吡唑;最后以二甲胺为缚酸剂,用三氟甲基磺酰氯对制备的吡唑产物进行酰化反应得到氟虫腈。与先前的合成路线相比,该路线步骤更少,产品收率更高,路线见图1。


 

图 1  氟虫腈合成路线


  包如胜等提出了乙虫腈新合成路线,以5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-乙基亚硫酰基吡唑为原料,在乙酸、双氧水参与下发生氧化反应,再以氢氧化钠溶液调整体系酸碱度;升温回流后,再冷却结晶抽滤得到乙虫腈,路线见图2。

 

图 2  乙虫腈合成路线

1.2  吡唑双酰胺类杀虫剂和杀螨剂

  吡唑双酰胺类杀虫剂的代表品种有环丙虫酰胺(cyclaniliprole)等。该类化合物为鱼尼丁受体变构体抑制剂,作用方式是胃毒作用,化合物渗透性强且结构稳定,在植物体中可以起到长久保护的作用,适用于咀嚼式和刺吸式口器害虫。其中环丙虫酰胺是由日本石原产业公司开发创制的,可用于防治危害梨果类果树、核果类果树、葡萄、马铃薯等大田作物以及番茄、辣椒、茄子等温室栽培作物的多种害虫。于海波、Liu等提出环丙虫酰胺的制备路线:以3-氯-2-肼基吡啶与马来酸二乙酯为原料,反应得到1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-甲酸乙酯,进一步在三溴氧化磷作用下进行卤化,以及氢氧化钠碱性条件下水解得到3-卤代-1-吡啶基吡唑-5-羧酸,与取代苯胺发生酰化反应得到化合物环丙虫酰胺。路线见图3。

 

 

图 3  环丙虫酰胺合成路线


1.3  肟醚吡唑类杀虫剂和杀螨剂

  肟醚吡唑类的代表品种是唑螨酯(fenpyroximate),该类药物的作用机理是抑制NADH-辅酶Q还原酶,减少ATP的生成,还可以抑制螨卵发育以及幼虫向成虫的转化。其中,唑螨酯主要用于防治小菜蛾、稻飞虱对作物的危害。

 

  姚志牛等提出唑螨酯的制备路线,该路线以乙酰乙酸乙酯和甲基肼为起始原料,在乙醇中进行环合反应,得到中间体1,3-二甲基-1H-吡唑-5-酮,再与三氯氧化磷和N,N-二甲基甲酰胺制备的维尔斯迈尔试剂反应,生成5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-醛,然后与苯酚进行醚化反应得到1,3-二甲基-5-苯氧基-1H-吡唑-4-醛,在碱性条件下与盐酸羟胺反应得到1,3-二甲基-5-苯氧基-1H-吡唑-4-醛肟,最后与对氯甲基苯甲酸叔丁酯进行缩合反应得到唑螨酯,路线见图4。

 

 

图 4  唑螨酯合成路线


1.4  丙烯腈类杀虫剂和杀螨剂

  乙唑螨腈(cyetpyrafen)是一种新型杀螨剂,其作用方式主要是触杀和胃毒,对螨卵、幼螨、若螨、成螨均有较好的防治效果,且与常规杀螨剂无交互抗性。

 

  2016年,Yu等提出乙唑螨腈的制备路线,以草酸二乙酯为原料,在甲醇钠碱性作用下与丙酮发生亲核反应,所得中间体与水合肼关环反应得到5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯;在硫酸二乙酯参与下,发生烷基化反应得到1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯;所得中间体在甲醇钠碱性条件下被对叔丁基苯乙腈亲核进攻得到中间体(Z)-2-(4-(叔丁基)苯基)-3-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑)-3-羟基丙烯腈,再与新戊酰氯反应即得到产物乙唑螨腈,路线见图5。


 

图 5  乙唑螨腈合成路线


吡唑类除草剂

  目前市场常用吡唑类除草剂从化学结构上分为3类:芳基吡唑类、芳酰基吡唑类、磺酰脲吡唑类。

 

2.1  芳基吡唑类除草剂

  芳基吡唑类除草剂是通过增强原卟啉原IX积累,通过抑制原卟啉原氧化酶活性阻碍蛋白质的合

成,从而达到抑制细胞生长的目的,该类药物代表品种是吡草醚(pyraflufen-ethyl),用于防治猪秧秧及其他阔叶杂草。

 

  2017年,Kubota提出了吡草醚的合成路线,以5-溴-2-氯-4-氟苯基碳酸甲酯、1-氯丁-2-酮为原料,经过缩合、溴代、消除、水解、环化、成醚、酯化等反应,最终得到吡草醚,路线见图6。

 

 

图6  吡草醚合成路线


2.2  芳酰基吡唑类除草剂

  芳酰基吡唑类除草剂属于羟苯基丙酮酸酯双氧化酶(HPPD)抑制剂,具有活性高、残留低、对环境友好等优点。其中代表品种有环吡氟草酮(cypyrafluone),对禾本科杂草具有良好的除草效果,广泛用于防除小麦和玉米田间杂草。

 

  最近,连磊等提出了环吡氟草酮的汇聚式合成路线,分别从2条路线出发得到吡唑中间体和苯甲酸中间体,两者再进行酰化反应对接得到最终产物。路线a:制备3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-醇,以碳酸二乙酯为起始原料制备3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯,所得产物与甲基肼发生环化反应,得到中间体3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-醇;路线b:制备目标产物环吡氟草酮,以2-氯-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸为原料,与氯化亚砜反应生成酰氯,再与路线a得到的中间体3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-醇发生酰化反应,得到(2-氯-3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)(3-环丙基-5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮,最终在氢化钠作用下与哌啶酮反应得到产物环吡氟草酮,路线见图7。


 

图 7  环吡氟草酮合成路线


2.3  磺酰脲吡唑类除草剂

  磺酰脲吡唑类除草剂通过抑制植物体内的乙酰乳酸合成酶(ALS)活性,干扰植物体内支链氨基酸、蛋白质和DNA的合成,以及抑制细胞分裂与生长,从而达到抑制杂草生长的作用。其中,四唑嘧磺隆(azimsulfuron)主要用于防除水稻田阔叶杂草和莎草,氯吡嘧磺隆(halosulfuron methyl)用于防治玉米田中的阔叶杂草和莎草。

 

  2017年,Gilbile等提出制备氯吡嘧磺隆的汇聚式合成路线,分别由2条路线得到关键中间体

后,在通过中间体的酰化对接得到产物。路线a:由4,6-二甲氧基-2-嘧啶胺、氯甲酸苯基酯为原料,三乙胺为缚酸剂,得到2-苯氧羰基氨基-4,6-二甲氧基嘧啶;路线b:由初始原料1-甲基吡唑-4-羧酸甲酯与二氯亚砜反应得到二氯取代中间体,然后通过与硫氢化钠反应得到巯基取代中间体,与1-氯-2,5-吡咯烷二酮反应得到3-氯-1-甲基-5-氨磺酰基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯,再与2-苯氧羰基氨基-4,6-二甲氧基嘧啶发生酰化反应得到氯吡嘧磺隆,路线见图8。

 

 

图 8  氯吡嘧磺隆的合成路线


  2016年,范恩荣等提出制备四唑嘧磺隆路线,以丙二腈、原甲酸三甲酯为起始原料,经过缩合反应得到2-(甲氧基亚甲基)丙二腈,再与甲基肼在乙醇钠的作用下关环得到5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-腈,与叠氮化钠发生[3+2]环加成反应得到1-甲基-5-氨基-4-(四氮唑-5-基)吡唑,然后在缚酸剂存在下,与硫酸二甲酯反应得到2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑;再经过重氮化后,与亚硫酸钠、氯化铜、乙酸混合 物反应得到磺酰氯,然后通氨气反应得到磺酰胺,最后与2-苯氧羰基氨基-4,6-二甲氧基嘧啶反应得到目标产物四唑嘧磺隆,路线见图9。

 

 

图 9  四唑嘧磺隆的合成路线


    (来源:《农药》2020年第6期)


tag: :吡唑衍生物;杀虫剂;杀螨剂;杀菌剂;除草剂  

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