摘要：4-三氟甲基烟酸是含三氟甲基芳香化合物，具有独特的生物活性，是氟啶虫酰胺的重要中间体。根据3类不同的起始原料对其合成方法进行综述，同时对各个合成路线的优劣进行对比，旨在提供该化合物工业化生产的思路。

　　2000年布莱顿会议上首次报道了石原产业株式会社发现的吡啶酰胺类杀虫剂氟啶虫酰胺（flonicamid），结构式见图1。石原产业与美国富美实公司、韩国东部韩农株式会社、比利时Belchim作物保护公司、印度联合磷化物公司等签署了合作协议，共同开发氟啶虫酰胺的全球市场。

图 1  氟啶虫酰胺结构式

　　氟啶虫酰胺2003年上市，以独特的作用机理、极高的生物活性以及对蚜虫的优异防效使其成为市场竞争的焦点，加之其不伤蜜蜂的特性也会在未来市场中逐渐替代新烟碱类、氟啶虫胺腈及氟吡呋喃酮的市场份额。氟啶虫酰胺2013、2014、2015年，年销售量分别为110.05、172.93、228.85 t。原药终端市场暴发增长，是目前防治蚜虫方面的特效药，当前市场价格在110～120万元/t。氟啶虫酰胺的化合物专利申请于1993年7月23日，并已于2013年7月22日专利到期，随着需求增加，未来市场看好，国内仿制企业大批涌现。

1  4-三氟甲基烟酸合成研究进展

　　4-三氟甲基烟酸是氟啶虫酰胺重要的中间体，其合成方法众多，根据起始原料的不同分为3类：第1类是以三氟乙酰乙酸乙酯为起始原料进行产品制备；第2类是以三氟乙酰氯或三氟乙酸酐为起始原料进行产品制备；第3类以三氟甲基吡啶系列化合物进行修饰制备。以下根据这些具体分类分别进行介绍。

1.1  以三氟乙酰乙酸乙酯为原料

　　使用三氟乙酰乙酸乙酯为原料制备4-三氟甲基烟酸一般要经过环化、氯化、水解、脱卤等步骤（图2）。第1步环合反应，三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺反应成环生成2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶。Bobbitt等报道使用氢氧化钾作催化剂，此时产品纯度和收率较高，而且氢氧化钾具有来源广泛，价格低廉的特点，因此生产企业广泛采用氢氧化钾。第2步氯化反应，2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶制备一般采用三氯氧磷作为卤化剂，有的通过加入碱提高氯化的效果。前2步反应路线成熟，收率均在85%以上。后面2步多有变化。

图 2  以三氟乙酰乙酸乙酯为原料的反应路线

　　Okui、马梦林等报道了合成路线1，2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶使用5% Pd/C为催化剂氢化脱氯，后再氰基水解成羧酸，氢化脱氯反应只能得到50%的产率，这是由于三氟甲基的强吸电性，使得吡啶环呈现较低的电子云密度，极易被还原。李杰等报道了吡啶环被还原的现象，王雪丁等也报道了氰基被催化氢化成甲胺、吡啶环被还原的现象（图3）。马梦林也报道了使用氢气进行脱氯，将2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶置于高压釜中，加入无水乙醇、三乙胺、5%的Pd/C，充入1.8 MPa的H₂，80℃搅拌下进行氢解反应，待吸气缓慢时停止反应，冷却后用薄层色谱检测，将反应混合物过滤除去Pd/C，将滤液蒸干溶剂，石油醚重结晶得到目标产品，收率约为52.5%。

图 3  吡啶环、氰基被还原

　　王雪丁等鉴于前述原因对反应进行了优化，报道了如路线2的方法，先用氢氧化钠将氰基水解生成相应羧酸再进行脱卤的合成路线。由于羧基对催化氢化非常惰性，可在80℃条件下，采用高压反应釜在1.8～2.0 MPa压力下进行氢化脱氯，提高4-取代烟酸收率。董新蕊等也报道将2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶加入氢氧化钾水解，然后使用浓盐酸进行中和，再使用钯碳进行氢化脱氯，得到4-三氟甲基烟酸。

　　李伟等报道路线3，使用硫酸、溴化钠将氰基水解成酰胺，再催化氢解脱氯，最后水解得到4-三氟甲基烟酸，该路线也可以避免氰基被还原，但多了个处理步骤，总收率约为38.6%。邱辉强报道了2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶使用硫酸使氰基转化为酰氨基，经催化氢化及水解后，即得到4-三氟甲基烟酸，氰基作为强吸电子基，具有较强极性的碳氮叁键，氰基得到消除后能够明显降低还原率，提高收率。

　　冒其昆等报道路线4，2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶经硫酸/硝酸化水解得到羧酸然后再脱氯，4步反应得到4-三氟甲基烟酸，总收率达48.3%。梅丹丹等报道了一种4-三氟甲基烟酸的合成方法，2,6-二氯-4-三氟甲基烟酰通过氢化加成机理与活性金属催化剂形成有机金属络合物，再按催化氢化机理反应的氢解产物，4-三氟甲基烟酰胺在碱性条件下水解，随后生成相应的钠盐，再用盐酸调节pH值之后得到产物4-三氟甲基烟酸。

1.2 以三氟乙酰氯或三氟乙酸酐为原料

　　使用三氟乙酰氯、三氟乙酸酐合成4-三氟甲基烟酸需要制备重要中间体4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮（图4）。

图 4  4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的制备

　　姜迪报道了使用三氟乙酸酐制备4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮，收率高达91.2%，并进一步和氨气反应生成4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮，收率为94.1%，也比较了和氨水的反应，收率为92.9%。两者差距并不是很大，且都有较高收率，从使用方法简便快捷的角度看，更倾向于加浓氨水的方法。Bland等报道了三氟乙酰氯和乙烯基乙醚反应制备4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮，收率为87%，进一步和氨气反应得到4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮。顾嘉超等报道了使用三氟乙酸为起始原料酸脱水生成三氟乙酸酐，与乙烯基乙醚反应，在链上引入三氟甲基基团，再经过氨解反应，生成4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮。4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮进一步反应制备4-三氟甲基烟酸，报道的路线见图5。

图 5  4-三氟甲基烟酸的制备

　　姜迪研究了4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和3-甲氧基丙烯酸甲酯反应的碱催化和酸催化反应机理，使用三氟甲磺酸催化，缩合收率为50.2%，使用氢化钠收率为85%。陈盛等报道4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和3-甲氧基丙烯酸甲酯一锅法关环水解制备4-三氟甲基烟酸，收率可达86%。王祥荣报道将甲醇钠、3-(4,4,4-三氟代-3-氧代-1-丁烯基氨基)-2-丙烯酸甲酯和无水甲醇依次加入反应器中，室温下搅拌至全部溶解后，加热至回流，保温反应6 h，降温至室温，加入NaOH水溶液，酸化后析出产品。

　　Koyanagi报道了使用4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和3,3-二甲氧基丙酸甲酯反应使用氢化钠作为碱进行缩合反应，收率约为75%。

　　Pazenok等报道以3,3-二甲氧基丙腈和4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮为反应原料，在碱性条件下经缩合、环合、水解3步反应得到4-三氟甲基烟酸。

　　最后一步环合反应在碱性条件下即可完成，在一定条件下可以和缩合一并完成，如Gakushi等报道的使用甲醇钠先缩合再环合一并完成4-三氟甲基烟酸制备，总收率约为67%（图6）。

图 6  缩合、环合一并完成4-三氟甲基烟酸制备路线

　　刘艳琴等报道了以1,1,1-三氟-4-氨基丁烯酮和2-甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯为原料反应制备得到4-三氟甲基烟酸，反应过程中不分离纯化任何中间产物。总收率可达49%，此条路线的优势在于2-甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯易得，反应过程增加了加入酸性溶液的步骤，其中发生的脱羧反应与水解反应几乎是协同发生，不额外增加多余的操作步骤，也就是通过一步操作实现2个协同反应（图7）。

图 7  以2-甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯制备4-三氟甲基烟酸

　　方标等报道了以4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮和3-氨基丙烯腈为主要原料的反应，并在乙醇钠的作用下进行环合得到4-三氟甲基烟酸，进一步水解得到目标产品，收率约为51.6%（图8）。

图 8  以3-氨基丙烯腈为原料制备4-三氟甲基烟酸

1.3 以三氟吡啶为原料

　　以三氟吡唑系列化合物为原料制备4-三氟甲基烟酸的方法也多有报道。

　　Schlosser等报道以4-三氟甲基吡啶或3-碘-4-三氟甲基吡啶为原料，低温下与正丁基锂反应，生成的碳负离子与二氧化碳反应，经酸化制备4-三氟甲基烟酸（图9）。

图 9  以4-三氟甲基吡啶为原料的路线

　　Cottet等报道以2-氯-4-三氟甲基吡啶为原料，-78 ℃下与正丁基锂反应，生成的碳负离子再与二氧化碳反应，经酸化、钯催化脱氯制备4-三氟甲基烟酸（图10）。

图 10  以2-氯-4-三氟甲基吡啶为原料的路线