经过60多年的奋斗历程，我国已经成为世界农药大国。农药产量多年稳居世界第一，2011年达到265万t（折100%有效成分）；农药出口量140万t（实物量）；自1994年以来，农药的进出口一直处于顺差状态，从出口量上看，也居世界第一位。但是，2011年我国的农药企业的总销售值（包括农药及其他化学品的销售值）仅有2,000亿元（约折317亿美元）。我国号称有3,000多家农药厂（三证齐全的1,800多家），可是，农药总销售额却不尽如人意。我国农药技术的整体水平低，农药原药质量、农药工艺技术与自动化水平，以及三废治理技术水平等等，与发达国家相比，还有很大差距，我国的农药工业仍然停留在仿创结合，以仿为主的阶段，农药行业还不是创新型行业。因此，目前我国是世界农药大国，还不是世界农药强国。
1 农药中间体的重要性
农药工业包括农药原药生产、原料与中间体的配套、剂型加工、农药研发、创新以及环境保护等环节。在农药生产中，中间体的技术水平是决定农药工业水平的关键因素之一。
我国的农药行业经过60多年的发展，已经建成一套比较完整的农药工业体系，包括许多农药中间体能够自行配套生产，农药中间体行业也已经形成规模。1990年，我国农药中间体产量约57万t，2006年约158万t，2011年约300万t，生产的中间体产品达460种以上，还有相当数量的出口。
但是由于一些中间体的质量不高，致使国内部分原药的质量低于国外发达国家的水平，特别是低于领先跨国公司的水平。我国是发展中国家，目前还不是科技创新型国家，非专利农药仍然是我国农药工业的主体，而且，这种局面还会保持相当长的一个时期。因此，有效地开发利用专利过期农药及其中间体，已经成为决定我国农药工业发展速度和水平的关键之一。
无论是新农药创制，还是专利过期农药的开发，农药中间体的开发与技术水平都是决定农药开发与技术水平的关键。
现在，以目前居于有机磷杀虫剂销售第一位的品种毒死蜱为例，说明农药中间体的重要性。
毒死蜱是1965年美国道公司开发、上市的有机磷杀虫剂，2009年全球销售额为4.95亿美元，成为仅次于吡虫啉和噻虫嗪的第三大杀虫剂。我国的毒死蜱使用量已从2005年的0.3万t上升到2009年的3万t（制剂）以上；生产能力也从2005年的0.5万t上升到2009年的6.5万t以上，目前已经超过10万t (折100%有效成分)。我国已经成为世界上主要的毒死蜱生产国和使用国，而所有这些发展的关键之一就是中间体技术的发展与创新。
毒死蜱的生产工艺有关环路线（即三氯乙酰氯路线）和吡啶路线两种。这两条路线的中间体是相同的，即四氯吡啶酚钠和乙基氯化物。由于我国长期以来缺乏吡啶资源，过去生产医药和农药所需的吡啶都依靠进口，所以，在20世纪60～70年代开发毒死蜱工业技术时首先采用了三氯乙酰氯路线，致使目前有85%的毒死蜱装置是采用关环路线生产的。
A 三氯乙酰氯工艺路线
1）三氯吡啶酚钠
在毒死蜱的三氯乙酰氯工艺路线开发与改进方面，浙江工业大学徐振元教授与浙江新农化工公司紧密结合，通过深入、系统的研究、攻关，取得了卓有成效的成果，实现了清洁生产，并使三氯吡啶酚钠的含量得到提高，原料成本明显下降。
2）乙基氯化物
乙基氯化物是很重要的有机磷农药中间体之一。在20世纪60～70年代，我国的乙基氯化物含量仅90%左右，而美国Stauff公司采用连续化工艺生产的产品含量达到99%以上。在国内，经过浙江工业大学、沈阳化工研究院等单位的攻关，特别是浙江工业大学与浙江新农化工公司“十一五”的联合攻关，含量已提高到99%，并且使废水的排放量接近于零，解决了硫磺废渣的治理与回用问题，该工艺在新农公司已经实现了万吨级的大规模工业化生产，产品除了自用外，还有大量出口。目前，全球只有中国、印度和丹麦生产该中间体，而我国的产能占全球的60%。
近年，国内还开发了以三氯乙酰氯为原料的一步法合成毒死蜱的新工艺，把原工艺的加成、环合、芳构化、成盐和缩合五步转变成一步进行，不需要加入有机溶剂进行重结晶，解决了分离的技术难题，毒死蜱纯度提高到98%。后来又开发了连续化、无溶剂、环境污染较小的工业化生产工艺，并采用了复合催化剂，进一步提高了产品收率和质量。在此基础上也大大减少了“三废”，降低了成本。既提高了经济效益，又提高了社会效益和环境效益。但是，目前，生产1吨毒死蜱排放的废水量仍有3～4t，有的企业为5～6t。
B 吡啶路线
此路线的关键中间体也是三氯吡啶酚钠，不过它是以吡啶为原料制造的。
美国道农科公司即采用此工艺。由于它们的中间体质量高，毒死蜱原药含量可以达到99%以上。综合成本也低于其它路线。这条工艺路线的优点是产品质量高、“三废”量少，在经济与环保两方面都具有竞争性。
南京红太阳公司在2011年10月称，他们开发的吡啶路线生产1t毒死蜱只产生1t废水，不产生废渣和废气。今年4月浙江新安化工报道，南京红太阳、浙江新安化工和新农化工等企业均已建成四氯吡啶路线的产业化装置，在成功开发中间体三氯吡啶酚钠技术的基础上，制造毒死蜱的最后一步缩合反应在高效催化剂作用下，在水相中完成，收率可达98%，毒死蜱原药含量也达到99%以上。据了解，利尔化学公司也已建成该工艺的生产装置。这些都为我国更加经济、更加环保地生产毒死蜱创造了条件。
但是，我认为，目前我国的三氯乙酰氯路线已经达到世界先进水平，特别是浙江新农化工公司已经采用清洁工艺，大规模、满负荷地生产，而且毒死蜱的质量也达到了世界先进水平，产品已具有综合竞争力。关键是应该保护他们的创新技术与知识产权，由国家来组织推广他们的专利技术，同时严厉打击各种偷盗、侵权行为，这样才有利于毒死蜱产业的健康发展。对于拟采用吡啶为原料生产毒死蜱的企业，关键是需要评估其产品质量、三废治理和产品的综合成本等方面的竞争力，应地、应时地考虑投资战略。
在杀虫剂吡虫啉的生产中，同样可以看到中间体技术与水平的重要性。如关键中间体2-氯-5-氯甲基吡啶的质量与成本就是决定吡虫啉质量、成本以及环境保护的根本条件之一，下面将会介绍。
可以说，加强农药中间体的研发，提高农药中间体的技术水平，是提高我国农药工业的整体水平、逐步建设创新型农药工业、加快我国从农药大国向农药强国转化步伐的关键。
2 如何加强农药中间体的研发并提高中间体的技术水平？
2.1 调查入手，情报先行
深入、全面、系统的情报调查与研究是加强农药中间体研发工作的首要环节。首先，要通过调查找出待开发的农药及其最重要的关键中间体；其次，要选出最经济、合理、可行的合成路线。
选择关键中间体的前提是选好农药品种。选择农药品种的基本原则是考虑需要和可能。需要——包括我国和世界各地农业病虫草害防治的需要；国内、国外不同地区市场对农药的不同需求等等。可能——包括原材料供应、公用工程、环境容量、地区发展规划等等可能的条件。
选择待开发农药品种时，应该优先考虑的是专利即将过期的农药。因为非专利农药是目前全球农药市场的主体。近年，全球非专利农药的市场份额不断提高，据报道，2001年为65%，2005年上升到70%。权威的农化咨询公司Phillips McDougall的数据显示，2010年全球农药市场达到383亿美元（不包括非农用农药市场），其中非专利产品的销售比例已经达到75%。预计到2023年，将有166个农药化合物的专利过期，新增市场价值估计超过110亿美元。可以说，非专利农药市场的发展空间是巨大的。因此，不论是生产非专利农药的公司，还是生产专利农药的公司，都非常重视非专利农药的开发与利用。
如何选择待开发的农药品种及其中间体，现在以杀虫剂噻虫嗪为例加以说明。
噻虫嗪
通用名：thiamethoxam
CAS登录号：143719-23-4
分子式：C8H10ClN5O3S
结构式:
研发公司：瑞士先正达作物保护有限公司。
A 噻虫嗪是先正达公司开发的第二代新烟碱类杀虫剂，是一个已经商品化的非常优秀的品种。1999年上市以来，已在全球取得骄人业绩。2003年销售额2.15亿美元、2005年3.46亿美元、2007年4.55亿美元、2008年7.29亿美元。2003—2008年间，年均增长率达到40%。2009年销售额为7.45亿美元。这说明，噻虫嗪已经成为一个成熟的农药好品种。
B 噻虫嗪的性能与特点非常适合我国农业虫害防治的需要。噻虫嗪具有触杀、胃毒和内吸活性，并具有以下特点与优点：
1）作用方式新颖，与传统杀虫剂——有机磷、有机氯、氨基甲酸酯和拟除虫菊酯类杀虫剂无交互抗性。
2）低毒。大鼠急性经口LD50 1,563mg/kg，急性经皮LD50>2,000mg/kg。
3）高效、广谱。它可以防治鳞翅目、鞘翅目、缨翅目和同翅目害虫。适用作物包括水稻、棉花、玉米、高粱、甜菜、谷物、烟草、蔬菜、大豆和柑橘等等。
4）持效期长。土壤施药后66～67天，噻虫嗪对马铃薯甲虫的防效与4倍剂量的吡虫啉大致相当，明显优于4倍剂量的氟虫腈；施药后60天对黄瓜粉虱的防效优于一倍半剂量的吡虫啉。如此长的持效期，不仅延长施药周期、有利于人畜健康和环境保护，而且可以降低农业生产成本。
5）施药方式广泛。可以叶面施药、土壤施药，又可以处理种子。既可防治地面害虫，又可防治地下害虫。
6）对作物安全性高。
7）可激活植物抗逆性蛋白，使作物的茎杆和根系更加健壮，使植株健壮生长，这个优势是其它杀虫剂无法比拟的。
C 噻虫嗪还有一个很重要的特性，它是一个优秀的种子处理剂。
种衣剂是种子处理的一种重要方式，国外研究和应用较早。美国于1926年就提出了种子包衣问题，英国Germains种子公司于20世纪30年代首次研制出旱田作物种子包衣的药剂，60年代前苏联也提出了“种衣剂”概念……1983年孟山都研制出呋喃丹种衣剂，对种衣剂的研究与应用产生了巨大的推动作用。
近年来，国外公司登记了一系列种衣剂产品。如先正达公司2006年登记了用于防治棉花苗期蚜虫、玉米灰飞虱的70%噻虫嗪种子处理可分散粉剂，2011年又登记了防治水稻蓟马的30%噻虫嗪种子处理悬浮剂；拜耳作物科学公司2005年登记了用于防治小麦散黑穗病、纹枯病的60g/L戊唑醇种子处理悬浮剂。
据统计，美国种子处理剂占植保产品销售额的20%，欧洲占15%。在过去10年中先正达的种子处理剂市场保持年均10%的增长率，预计未来5年还将以12%的增长率快速增长。其它国外农药公司，如巴斯夫、杜邦和住友化学等也逐步加大种子处理剂市场的开发力度。可以说，种子处理剂具有广阔的发展前景。
可是，我国种衣剂的系统研究一直到20世纪80年代才开始，最早的研究单位是北农大。然后，在河北、天津、上海、山西、湖北、江苏、安徽和浙江等地陆续开展了种衣剂的研究与应用。其中，联合国南通农药剂型开发中心将种衣剂作为一种水基化农药剂型大力发展，并与多家农药企业合作，实现产业化，加速了我国种衣剂的发展。
据统计，国内种衣剂的年销量正以10%以上的速度增长，已经有400多家农药企业涉及种衣剂业务。种衣剂的产品规格也从1998年的51种增加到2008年的141种(占全年总制剂的23.44%，其中，国内企业为126种)。截止2011年，我国已有400多个种衣剂产品获准登记，在新登记的制剂产品中，种衣剂的比例在不断增加。
种衣剂的发展方向是高效、安全、环保。
种衣剂的优点是：1）产品低毒化；2）剂型多样化、环保化；3）应用作物多样化；4）省时、省力，经济化。
这些背景情况说明，开发噻虫嗪具有特殊意义。
D 国内对于噻虫嗪的混剂已经有相当多的研究与开发，为拓宽噻虫嗪的市场创造了条件。根据2011年6月《农药研究与应用》报道的60项噻虫嗪国内专利的初步分析表明，共有各种混剂51项，占85%。而且混剂的形式多样，有杀虫剂—杀虫剂混剂、杀虫剂—杀菌剂混剂，还有药肥混剂。
E 噻虫嗪的登记与上市情况。先正达公司以商品名Actara（阿克泰，叶面与土壤施用）和Crusier（快胜，拌种用），已在40多个国家30多种作物上获得登记。
先正达在中国的登记共有18项。其中，正式登记9项——98%原药、40%WG、25%WG、70%种子处理可分散粉剂、氯虫·噻虫嗪300g/L SC。临时登记7项——30%种子处理SC、21%SC、22%噻虫·高氯氟微囊悬浮–SC、25%、29%噻虫·咯·霜灵悬浮种衣剂和0.01%杀蚊饵剂。
F 噻虫嗪的专利与合成
1）专利
先正达公司（原诺华公司）于1993年7月21日在我国申请专利，CN1053905C，将于2013年7月21日到期。
2）合成
噻虫嗪的合成路线主要有四条，其中最重要的是以下路线：
中间体I、又有多条合成路线：
我们可以根据各厂的具体条件来选择合成中间体的路线。可见，中间体技术对于农药原药的质量和成本都是一个非常重要的因素。
安徽化工院在噻虫嗪的合成技术方面进行了比较深入的研究，最后的缩合一步收率已经达到84%，原药纯度达到 98%，并已申请专利。先正达专利的收率为70%，原药纯度达到 98.5%。
噻虫嗪化合物的中国专利2013年7月21日到期，截止到今年8月我国已有两家企业获得原药正式登记——辽宁葫芦岛凌云集团农药化工有限公司和石家庄瑞凯化工有限公司。他们的原药含量都达到了98%。噻虫嗪的两个主要中间体是2-氯-5-氯甲基噻唑和3-甲基-4-(N-硝基亚胺基)-1,3,5-噁二嗪，值得深入研究、开发，也可以考虑向全球供应高质量的中间体。2-氯-5-氯甲基噻唑同时可以生产噻虫胺。
2.2 组织科技攻关，按照可持续发展的方针来开发中间体和农药
在我国研发投入少、技术力量不足的情况下，统筹调配各单位的人员、装备和财力，组织重大项目的科技攻关是加快我国农药技术水平提升的有力举措。从“六五”开始，每个五年计划都有科技部和国家计委等部门出资的农药科技攻关项目。近年，又有“863”、“973”等国家重大科技项目投资，对于提高农药工业的技术水平、加快创新型农药工业建设发挥了重要作用。
现在以吡虫啉的“863”项目为例，说明“攻关”对于提高农药中间体和原药技术水平的重要作用。
吡虫啉是目前全球销售第一的杀虫剂。据报道，2011年全球销售额已经超过10亿美元。它是拜耳作物科学公司研发和商业化生产的第一个烟碱类杀虫剂。1991年上市，专利早已过期。我国目前的吡虫啉生产能力已经达到12万t/a，已成为全球最大的吡虫啉生产国和出口国。
2-氯-5-氯甲基吡啶是吡虫啉生产的关键中间体之一。
我国在吡虫啉的开发过程中，随着中间体技术水平的不断提高和整个工艺技术的改进，使吡虫啉的原药质量不断提高，而且产品成本不断下降，从而使中国的吡虫啉原药价格从21世纪初由拜耳公司进口的120万元/t，下降到10万～12万元/t，今年回升到15万元/t。
在我国，已经成功开发了6条生产2-氯-5-氯甲基吡啶的工艺路线。其中，3条是从吡啶衍生物出发的——3-甲基吡啶–磷酰胺法、2-甲基吡啶法、烟酸法。3条是环合路线——苄胺–正丙醛法、环戊二烯–丙烯醛法、吗啉–正丙醛法。各企业已根据不同条件，选择了不同的工艺路线。
但是，由于目前我国吡虫啉生产装置95%以上采用环合路线中的环戊二烯–丙烯醛工艺，三废排放量大，而且废水COD含量高、无机盐含量高、所含有机物的成分复杂，每吨吡虫啉（以有效成分计）产生的高浓度废水达到20 t，处理难度很大，对环境造成了极坏影响。如何从根本上解决环境保护问题，是关系到吡虫啉存亡的关键。
南开大学元素有机化学研究所、国家农药重点实验室邹小毛教授带领的团队获得科技部的支持，承接了“吡虫啉清洁工艺”的“863”项目，在可持续发展方针的指引下，开发了创新的、在生产工艺中基本消除“三废”的清洁工艺，并已实现大规模工业化生产，也已申请国家发明专利。其中最关键的仍然是关键中间体2-氯-5-氯甲基吡啶的创新合成技术。该技术的核心是提高了反应的原子经济性，从源头解决了“三废”问题。
环合法制备关键中间体2-氯-5-氯甲基吡啶的反应式为：
创新的中间体合成反应收率达到77%，老工艺的收率为65%～70%。中间体纯度达到98%。
表1 环合法制备2-氯-5-氯甲基吡啶新老工艺对照
|
环合方法 |
DMF单耗
(t/t中间体) |
收率
(%) |
碱单耗
(t/t中间体) |
废水排放量
(t/t中间体) |
COD
(mg/L) |
|
老工艺 |
1.4 |
65～70 |
2 |
8.33 |
180,486 |
|
新工艺 |
0.2 |
70～77 |
0.2 |
2 |
33,000 |
表2 吡虫啉新老工艺废水产生情况
|
废水名称 |
排放量 (t/t) |
|
COD (mg/L) |
|
COD (kg/t) |
pH |
|
老工艺 |
新工艺 |
|
老工艺 |
新工艺 |
|
老工艺 |
新工艺 |
|
|
PMC (环合) |
8.33 |
2 |
|
180,486 |
33,000 |
|
1,499 |
66 |
<1 |
|
IMD (缩合) |
6 |
0 |
|
95,880 |
0 |
|
400 |
0 |
8～9 |
|
NC |
0.18 |
0.1 |
|
84,048 |
80,639 |
|
15.12 |
8.06 |
4～5 |
|
CNC |
4.23 |
1 |
|
36,720 |
9,680 |
|
155 |
9.7 |
3～4 |
|
总计 |
18.76 |
3.1 |
|
|
|
|
2,069.12 |
83.76 |
|
吡虫啉缩合反应的收率达到96%，原药含量达到98%。废水基本达到“零排放”。
创新工艺技术已在青岛海利尔公司3,000 t/a的吡虫啉生产装置上运转一年以上，环合工艺的结果如下：
1）DMF用量减少85%。
2）不用三氯氧磷！从而避免了大量含磷废水的处理。
3）成本比原有工艺降低5,000～6,000元/t。
4）废水中COD大幅度降低。
5）废水处理费用大幅度下降。
6）反应收率达到70%～77%，提高了7个百分点。
该工艺从源头减少了85%的废水排放，减少了96%的有机物排放。目前，环合一步可以做到废水零排放。
至今，该技术已在8,000t/a吡虫啉生产装置上推广。取得了非常好的经济效益、环境效益和社会效益。
我们从以上实例中，再一次看到了提高农药中间体技术水平对于提高原药质量，乃至整个农药工业技术水平的重要性。
3 几点建议
本文以销售额居于全球第一、第二和第三的3个杀虫剂作为实例，分析了农药中间体技术对于提高农药原药，乃至整个农药工业水平的重要性。
下面提出几点建议，供参考。
1）提高认识，加大研发投入
现在有的农药企业已经大大提高了对农药中间体重要性的认识，并已付诸行动。如江苏辉丰，2012年1～6月，中间体销售增长了600%以上；又如雅本化学公司计划2016年中间体的销售额达到10亿元。但是整个农药中间体行业的建设还处于初级阶段。
2）产品做大做强
质优价廉，提高竞争力，发挥规模效应，扩大市场份额。
3）企业做大做强
产品结构科学合理，拳头产品大型化、精细产品多样化，提高市场应变能力。
4）加强企业间的交流与合作
你中有我，我中有你，优势互补，合作共赢。
5）加强国际交流与合作
交流与合作的前提是我们要有技术创新和发明，是与外国公司对等的交流与合作，甚至可以争取专利的“交叉许可”。
6）政府相关部门加强管理与协调，既要积极支持，又要整治不良秩序，加大知识产权保护力度，使中间体产业健康发展
科学技术是第一生产力。只有加大研发投入，才能提高农药中间体和农药工业的技术水平，逐步建成创新型农药工业，使我国从农药大国转变为农药强国。
