新农药创制是一项极其复杂的系统工程，从以下两张巴斯夫和先正达新农药创制流程图可以看到其复杂性，笔者将从4个方面来阐述农药行业产学研联合实现创新发展的思考和体会。
图1 巴斯夫新农药研发图解
图2 先正达作物保护产品研发图
1 国内外农药创制的现状与未来发展趋势
1.1 农药创制的现状
要了解农药创制的现状应该从国内和国外两个方面同时研究，细分成“创制单位、创制的方法体系和化合物创新的不同层次”3个小方面。
1.1.1 主要创制单位
目前我国主要创制单位有：沈阳中化农药化工研发有限公司（原沈阳化工研究院农药所）、浙江化工研究院、湖南化工研究院、江苏省农药研究所有限公司、南开大学、华东理工大学、中国农业大学、贵州大学、 华中师范大学、上海有机化学研究所等科研院所以及以江苏扬农化工股份有限公司、山东中农联合生物科技股份有限公司和山东清原农冠农药有限责任公司等为主的企业研发机构等。国外农药创制单位主要有：美国的陶氏杜邦，欧洲的先正达（现属于中国化工）、拜耳、巴斯夫，日本的住友化学、石原产业、日本农药、日本曹达、日产化学、组合化学、史迪士等。
1.1.2 创制的方法与体系
国内外通用的农药创制的方法有：
（1）随机筛选，科研人员根据自己的经验设计与合成化合物，或者利用活性基团拼接设计合成化合物，然后进行筛选，发现先导化合物，最终经优化得到新产品，这样的研究通常是全新结构；
（2）根据现有专利和文献，利用“生物等排”等技术，研制出“me-too”新药；或者对已知化合物结构进行大的改造，得到结构新颖，但作用机理相似的新产品；
（3）以天然产物为先导化合物进行研究，开发出性能更优、作用机理独特与环境更相容的新农药品种；
（4）用计算机模拟设计化合物等；
（5）“中间体衍生化方法”，是我们团队在研究实践和对众多农药品种创制经纬总结基础上提出的新农药创制策略。分直接合成法、替换法和衍生法，也即利用关键中间体进行多样化衍生、重要基团替换和活性化合物衍生等多种方式设计、合成新化合物，再经筛选、优化研究，最终发明新产品。不仅可以做出全新结构的产品，也可以发明结构新颖的、性价比更优的me better产品。该方法中替换法是建立在活性基团拼接和生物等排的基础上，但有本质的差别，那就是替换基团可以不等排，也不一定是活性基团。
而完整的研发体系必须要有5部分：新化合物设计与合成、生物筛选、工艺研究、制剂研究和安全评价。
1.1.3 化合物创新的不同层次
关于化合物创新的不同层次，国内外也是相通的，一共有六层：
第一层为研究已知化合物，发现其用途或者新用途，或利用已知中间体作为活性成分；
第二层为在已有专利范围内化合物进行选择性发明，研发出“me-too”或是“me-better”新药；
第三层为研制已有专利范围外化合物，研发出“me-too”新药；
第四层为研制已有专利范围外化合物，研发出“me-better”新药；
第五层为自主发现全新结构，研发出“me-first”或是“first in class”新药；
第六层为自主发现全新作用机理，研发出“first in class”新药。
总体来说，我国创制的产品性价比一般，主要是因为我国创新投资有限、基础研究薄弱，还有创新研究时间短、创新水平有限等。而欧美的农药巨头在新药创新方面实力都很强大，技术水平也很高，他们大多研究第4～6层次化合物，因此创新的化合物性价比高，多成为“重磅炸弹”。
1.1.4 创新成果
我国的创新成果以1985年为分界线（1985年专利法实施），在1985年前，我国主要在杀菌剂和杀虫剂方面取得成果较多。杀菌剂主要有多菌灵、井冈霉素、乙蒜素等，杀虫剂主要有杀虫单（双）等，总体来说数量较少。而在1985年之后，我国取得的创新成果显著增多，主要分为杀菌、杀虫和除草3个方面。
杀菌剂主要有：氟吗啉、啶菌噁唑、烯肟菌酯、烯肟菌胺、唑菌酯、丁香菌酯、唑胺菌酯、氰烯菌酯、氟醚菌酰胺、丁吡吗啉、毒氟磷、甲噻诱胺、苯醚菌酯、氟唑活化酯、噻菌铜、噻唑锌、SDHI类、嘧啶胺类杀菌剂等；
杀虫剂主要有：多个菊酯类化合物、呋喃虫酰肼、哌虫啶、环氧虫啶、硫氟肟醚、氯溴虫腈、丁烯氟虫腈、氯噻啉、四氯虫酰胺、9625、戊吡虫胍等；
除草剂主要有：单嘧磺隆、单嘧磺酯、丙酯草醚、异丙酯草醚、氯酰草膦、HPPD抑制剂等。
跨国公司与国际农药的创新成果主要有：杜邦的脲类、磺酰脲类、双酰胺类；陶氏益农的三唑并嘧啶磺酰胺类、苯基吡啶羧酸酯类；先正达的酰胺类、甲氧基丙烯酸酯类、HPPD类；拜耳的芳氧苯氧丙酸、三唑类；巴斯夫的甲氧基丙烯酸酯类、三唑类、SDHI类；住友化学的菊酯类；石原产业的吡啶衍生物；日本农药的新烟碱、双酰胺类等；日本曹达的结构独特化合物；日产化学的杀螨剂、除草剂；组合化学的嘧啶水杨酸类等；史迪士的除草剂等。
虽然我国创新成果众多，但多属于“me-too”研究，而外国的创新成果则多是结构新颖的化合物。可见，在创新这条道路上我国与外国还有不小的差距。
1.2 全球农药创制的未来趋势
全球农药创制的未来趋势受以下几个方面的影响：
一是国际政策对农药创新发展的引导。国际政策要求农药新产品具有“安全、高效、经济”的特点。“安全”是指对环境而言，对有益生物低毒、土壤中易于降解、在食品和饲料中无或无明显残留。对使用者而言，施用剂量低、急性毒性低、积蓄毒性低、包装安全、制剂性能优良、使用方便、长期贮存稳定。“高效”是指生物活性高、选择性高、作用方式独特、内吸性强、持效期适度、作物耐受性好、抗性产生几率低。“经济”是指花费少效益高、适宜于综合害物管理体系、应用范围广、产品性能独一无二、具有竞争力、具有专利权。根据国际政策的要求，各创制单位需提升农药新产品利用效率，做到“双减”，进而使农产品安全与收益得到保证。
二是跨国公司的兼并整合。创新本就是一个多学科交叉且复杂的系统工程，它具有周期长（10年以上）、投入高（3亿美元/品种）和风险高的特点。随着创新难度越来越大，更多跨国公司选择兼并整合，这会使得这些公司在市场上所占份额越来越大，植保市场逐步被细分化。同时，跨国公司的兼并整合为农药创制带来新的希望，也将带动生物技术的进步，作物的产量、质量，尤其是营养成分，都将得到提高，还有助于提高作物抗旱、抗盐碱以及耐极端条件的能力。
三是种植业的变化以及整体走向也会对农药行业带来影响。蔬菜、果树的面积增加导致杀菌剂使用量增加得更多，这将推动整个农药行业的进步；免耕为病虫草害的防治带来了难度，尤其是抗性杂草的发生越来越严重，这就要求企业更有针对性地进行农药创制；在有机食品种植越来越多的现状下，对生物农药以及更安全、环保化学农药的需求将成为大势所趋；而针对目前病虫草害对农药抗性不断加重情况，将促使企业要开发出作用机理不同的新产品；此外，粮食价格低廉，企业就需要规模化发展、节约化经营，开发生产出性价比更高的产品。
2 中国在农药创制中存在的问题分析
我国在农药创制中存在一些问题，首先是农药创新体系和创新理论与方法中存在问题。研发体系包括合成、生测、工艺、制剂、安全评价、市场评估、登记、全球营销网络，我国虽然有不少单位从事新农药创制，但创新体系不完善或者不健全，大多数单位仅仅有合成，有的单位甚至连生测也没有，即使有生测，靶标也不一定以市场为导向。理论方法差别不大，主要是因为经费等资源有限造成的理论创新受限。此外，在创新方法上也不是以市场靶标为导向，也存在为了创制而创制的现象。
其次，农药创新机构间协作中存在问题。众所周知，产品再好，也必须通过一定的推广与营销才能带来实际收益，但目前推广应用实力强的单位通常创新能力有限，而创新能力强的单位，市场能力又有欠缺。两者缺乏合作，导致推广难度加大。此外，尽管有些机构间合作良好，但由于缺乏产业化的平台，所以产业化难以实现。
再次，农药知识产权保护与转化中存在问题。我国专利法从1985年开始施行至今仅仅只有30多年，虽然人们对知识产权的重视程度正在提高，但总体重视程度还不够高。同时，企业研发经费不足、农药创制周期长、风险高，再加上农药市场已近饱和，所以更多的企业还是选择能够快速带来经济效益的仿制农药。再有，大家都希望多快好省，走捷径，某些产品尽管获得专利授权，但因其性价比有限而有可能成为鸡肋产品。
最后，中国农药在实践应用中存在问题。有些农药使用者在实际操作时缺乏专业知识与技术，不当的操作导致病虫草害的抗性增加。同时，很多使用者缺乏预防为主的理念，使得防治效果不佳。
3 联合创新,共同发展
在新形势下，农药行业应针对市场需求为导向进行发展。比如免耕带来的杂草多样性的问题，又比如一些病虫草害的抗性问题，农药的研发以及生产应该围绕这些热点问题和实际问题进行开展。在政策的需求和引导下，未来国际集约化种植和土地流转的形式将成为大势所趋，农药化肥的使用将直接涉及人类餐桌上的安全，技术服务业也将成为越来越多人关注的重点。
同时，在新形势下，产学研多部门或单位应联合创新、共同发展。各单位应学习借鉴沈阳化工研究院与中化集团等机构间的发展经验，要紧密结合、分工合作，发挥各自的优势，进行差异化经营，努力做到产品创新、工艺创新和应用创新。同时，各单位需解决好投入与产出有关的各种关系，以实现双赢或多赢。
新农药创制，不仅仅是产品创新，还包含过程或工艺创新和应用创新，不仅难度大、周期长、风险高，也是一个循序渐进的过程，在这“十年磨一剑”的过程中，企业需加大对农药创制的支持力度，保证研究经费的持续投入，只有如此，方能成功。
4 刘长令团队新药研究历程、相关产品与性能
刘长令本人及其团队从1986年开始从事新药研究，以对氟苯甲酸为起始原料，通过生物等排、选择性发明的方法，于1994年创制出了一种新型杀菌剂——氟吗啉。氟吗啉于1999年商品化，这是我国发明的第1个具有自主知识产权的农药品种，也是第1个获得中美欧发明专利的农药品种，已产生了很好的经济和社会效益。在1995—2008年这段时间里，刘长令团队又以β-酮酸酯为起始原料，通过中间体衍生化方法，成功开发了多个杀菌剂品种，如唑菌酯、丁香菌酯、唑胺菌酯，除此以外还开发了1种杀螨剂嘧螨胺。从2007年至今，刘长令团队继续埋头研究。他们仍以β-酮酸酯为起始原料，研发出性价比优势明显的新型二氯丙烯醚类杀虫剂、脲嘧啶类除草剂、嘧啶胺类系列杀菌剂等。
下面介绍几款他们创制的新产品。
4.1 丁香菌酯
丁香菌酯是刘长令团队历经11年、自主研发的天然源杀菌剂。其结构独特，含两个天然产物片段香豆素和甲氧基丙烯酸酯，是全球2000多种农药结构中鲜有的，仅含碳、氢、氧3种元素的“绿色”化合物，为世界首创。丁香菌酯杀菌谱广，其对苹果树腐烂病、稻瘟病以及水稻纹枯病具有很好的防治效果。
果树腐烂病被称为果树的“癌症”，丁香菌酯防治果树腐烂病是国内的权威，可替代高毒有机砷等农药。对于稻瘟病的防治，根据田间试验数据可看出，在同等剂量下，丁香菌酯效果优于嘧菌酯和三环唑等杀菌剂。而在防治水稻纹枯病方面，丁香菌酯更是以压倒性的优势完胜嘧菌酯、井冈霉素、三唑类等多种杀菌剂，真正做到了“用量少、效率高”。另外，丁香菌酯与戊唑醇的混配悬浮剂对水稻纹枯病的增产增收效果显著。
丁香菌酯甚至还拥有抗肿瘤活性，其在极低剂量下具有预料不到的抗肿瘤活性，对膀胱癌、肺癌、直肠癌效果优于司美替尼、易瑞沙等抗癌药物，而嘧菌酯在高剂量下也没有抗肿瘤活性。可以说，丁香菌酯是位“多面手”。
4.2 除草剂SYP-3356
除草剂SYP-3356是一种最新高效的PPO酶抑制剂，它代表了禾本科和阔叶杂草防除的新水平。试验结果显示，在同等剂量下，SYP-3356对20多种阔叶、禾本科杂草的总体防治效果明显优于苯嘧磺草胺。同时，SYP-3356与草甘膦混用，对相关抗性杂草牛筋草和小飞蓬具有很好的防除效果。
4.3 嘧啶胺类化合物
早在1950年代，世界多家农药公司（如先正达、拜耳、陶氏益农、巴斯夫、杜邦以及日本多家公司）就开始研究嘧啶胺类化合物，前后持续研究了近50年。但因为毒性问题，这类产品或未进入产业化，或市场竞争力不强。刘长令团队通过近10年时间的研究，终于取得突破性进展，成功破解了嘧啶胺类化合物的世界性难题，大大降低了该类产品的毒性。发明的嘧啶胺类新化合物毒性非常低，大鼠急性经口毒性甚至低于食盐的毒性，且对蜜蜂等非常安全。试验结果表明，这类化合物不仅毒性低，而且对相关病害如霜霉病、白粉病的防治效果优异，性价比显著优于目前市场上其他同病害防治药剂。
（本文由《农药市场信息》顾旭东主编根据刘长令教授的报告整理，在此深表感谢）
农药快讯, 2018 (1): 47-49.
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