8月6日上午，“2016江苏农药新产品新技术信息交流会”继续火热进行中，参会嘉宾热情不减。会议由江苏省农药协会秘书长潘小凤主持，国家知识产权局专利局化学部赵霞处长、全国农技推广服务中心李永平研究员、南京农业大学植保学院周明国教授、浙江金琨锆业有限公司胡法卿总经理、中农立华生物科技股份有限公司张小军博士分别作了精彩报告。

江苏省农药协会潘小凤秘书长

唯有创新，才能引领科技发展

国家知识产权局专利局化学部赵霞处长

　　国家知识产权局专利局化学部赵霞处长首先以烟嘧磺隆在中国的专利保护为例讲述了农药方面的相关专利保护法律，接着以获得2015年诺贝尔生理学或医学奖的中国女科学家屠呦呦的抗疟新药青蒿素为题，分析了其得与失，强调了知识产权的重要性。

　　青蒿素的研发让屠呦呦获得了诺贝尔奖，且在之前的研发过程中，引进了发达国家的技术和管理制度，让我们在医药的生产和管理方面学到了不少先进的经验。但由于没有做好技术秘密的保护，导致知识产权丧失，从而失去了产业话语权。在屠呦呦公布了青蒿素的结构之后，国外公司迅速跟进后续研究，合成了青蒿素、二氢青蒿素、蒿乙醚等一系列青蒿素及其衍生物，并申请了专利保护。我国虽有了诺贝尔奖的光环，但中国公司在青蒿素的市场中占比却很少。

　　赵处长说，青蒿素案例给了我们深刻的启示，一方面我们要树立“知识服务社会”的理念，另一方面要实现知识产权保护。

　　赵处长强调了在知识产权保护中团队建设的重要性。她列举了正大天晴药业集团的案例，该公司建立了国内较为强大的知识产权保护团队，围绕产品进行了大量的知识产权保护，从而为公司带来了可观的经济效益。

　　她说，近日，正大天晴药业集团与美国强生制药公司签署独家许可协议，将一款极具潜力的治疗肝炎的创新药物在中国大陆之外的国际开发权许可给美国强生公司，该药物处于临床前开发阶段，强生将在中国之外开展该产品的全球开发、生产、注册和商业化推广。根据协议，强生将支付总额达2.53亿美元（约合16亿元人民币）首付款和里程金，及上市后的销售提成。

　　赵处长还强调要注重商业秘密的保护，尽可能限制商业秘密的知悉范围，对外签订技术开发、技术转让、技术服务以及加工承揽合同时签订好保密条款，与员工签订竞业禁止合同等。她建议在开发新产品之初，就要对该产品有关的专利技术进行全面的检索；在开发过程中，定期跟踪该技术的发展状况；要从发明中获得技术启示，关注发明背后的技术秘密。

　　赵处长提出了农药创新的几点发明构思。主要包括：规避现有技术，寻找替代的技术方案；快速研发二类衍生产品；根据新的技术、标准的要求改进技术；在克服技术困难中实现创新；在生产实践中探索、积累经验，寻找创新点。唯有创新，才能引领农药科技的发展。

广泛筛选新药，确保虫害防治

全国农技推广服务中心李永平研究员

　　我国水稻田主要病虫害发生面积大、范围广，其中，病害的防治强度要大于虫害。由于抗性的产生和发展，药剂筛选始终成为有效防治水稻病虫害的重要课题。了解抗药性，可以帮助企业抓住产品开发的机遇。全国农技推广服务中心李永平研究员在其精彩报告中，就近年来水稻田三大害虫的防治新药剂试验筛选进行了分享。

　　不同地区药效试验结果显示，褐飞虱对吡虫啉、噻嗪酮、噻虫嗪、呋虫胺、噻虫胺、毒死蜱、吡蚜酮等已产生抗性，特别是对吡虫啉、噻嗪酮抗性严重；白背飞虱对噻嗪酮、吡蚜酮、吡虫啉、毒死蜱等产生抗性，特别是对噻嗪酮抗性严重；灰飞虱对噻虫嗪产生抗性；稻纵卷叶螟对阿维菌素、毒死蜱、丙溴磷、稻丰散等已产生抗性；二化螟对氯虫苯甲酰胺、四氯虫酰胺、毒死蜱、杀虫单、三唑磷等已产生抗性，特别是对杀虫单和三唑磷抗性严重。

　　从抗药性监测结果来看，老产品烯啶虫胺抗性发生的频率较低；由于噻嗪酮对稻飞虱的抗性水平很高，所以其在防治稻飞虱方面的市场价值已经很低。

　　目前我国对水稻飞虱的防治主要以新烟碱类杀虫剂为主。对稻飞虱的防治药剂药效试验表明，常规药剂毒死蜱、噻嗪酮、异丙威和噻虫嗪等的药效明显下降；吡蚜酮、烯啶虫胺和呋虫胺仍表现出较好的活性；而陶氏益农新上市的氟啶虫胺腈和杜邦刚刚获准登记的三氟苯嘧啶都可以高效防治水稻稻飞虱。

　　据李研究员介绍，防治稻飞虱的新药剂中，主要有陶氏益农开发的氟啶虫胺腈、杜邦开发的三氟苯嘧啶和国内企业上格之路开发的呋虫胺与吡蚜酮的复配产品等，它们都显示了对稻飞虱的较好防效。在稻飞虱的防治新药开发中，主要以陶氏益农和杜邦的产品为主。

　　陶氏益农开发的GF-2877具有较好的速效性和持效性。试验结果表明，GF-2877悬浮剂对控制后期四代褐飞虱的为害具有较好的防治效果，速效性稍好于吡蚜酮，但防效仅为80%左右，持效期可以保持到21天。用该药剂来防治四代褐飞虱，每亩制剂用量不得低于125 mL，加大用药量是否能提高防效有待进一步试验明确。

　　对三氟苯嘧啶（pyraxalt™）的试验结果表明，其对水稻飞虱具有很高的防治效果，速效性一般，持效期长，对天敌（如水稻田蜘蛛）安全性好，是防治水稻飞虱的优秀药剂。杜邦公司把该产品定位为水稻早期使用，其市场策略为，早期使用三氟苯嘧啶，40天后再使用吡蚜酮。该产品组合对稻飞虱防治的持效期可长达60天，而且对天敌的安全性很高。

　　钻蛀性害虫二化螟是水稻害虫中防治的难点，其发生范围广、防治面积大，药剂对其抗性发展较快。部分地区防治二化螟的药剂筛选显示，三唑磷、杀虫单和杀螟丹等的药效不够理想；甲氧虫酰肼等可有效防治水稻二化螟；而氯虫苯甲酰胺和氟苯虫酰胺等则对二化螟展现了优秀防效。据李研究员介绍，在江西和浙江，由于氯虫苯甲酰胺的大量使用，其对二化螟的防效明显下降，显示这些地区，二化螟对氯虫苯甲酰胺的抗性已显著提升。不过，药剂对二化螟的抗性是局部地区的，不是全国性的。

　　在二化螟的新药筛选中，陶氏益农开发的360克/升GF-3028悬浮剂防效显著，完全可以与20%氯虫苯甲酰胺悬浮剂（康宽）的防效相媲美。它们在防治二化螟的药剂中，药效均居前列。

　　稻纵卷叶螟是水稻上的又一重要虫害，每年的发生量很大，但防治的药剂较多。对其防治药剂的筛选试验表明，在部分地区，稻丰散、丙溴磷、乙酰甲胺磷、毒死蜱等的药效已明显下降；甲氨基阿维菌素苯甲酸盐仍显示较好的活性；而茚虫威、氯虫苯甲酰胺、氟苯虫酰胺和四氯虫酰胺等可高效防治水稻纵卷叶螟。目前，在我国农业生产中，对稻纵卷叶螟的防控不成问题。

基于选择性分子靶标，设计高活性新农药

南京农业大学植保学院周明国教授

　　30多年来，南京农业大学植保学院教授、博士生导师周明国先生一直从事杀菌剂生物学研究，在该领域颇有建树，所取得的成果得到了国际学术界的高度认可。尤其是周教授团队发现并系统研究了小麦赤霉病菌两个药剂新靶标b-微管蛋白和肌球蛋白-5，为新农药的创制打开了新的突破口。在“2016江苏农药新产品新技术信息交流会”上，周教授为与会代表带来了“新农药创制的选择性分子靶标”的高规格的报告。报告中，周教授细致阐述了这两个新靶标的发现历程、研究进展及取得的成果，提出了从选择性分子靶标出发，进行农药创制的新理念，为化学家提出了新的、高难度的研究课题。

　　据周教授介绍，以分子靶标为基础来设计化合物，无论在医药，还是在农药领域，成功的案例很少。究其原因主要在于两个方面：第一，化学分子与其受体（或靶标）的互作非常精确；第二，靶标位点的突变，使其失去对化学抑制剂的亲和力。所以基于分子靶标的同源性来设计化合物，几乎是不可能成功的。

　　周教授提出，要根据有害生物的蛋白质或者根据有害生物的DNA进行设计，这样成功的几率比较大。尤其对杀菌剂而言，成功的概率将更高。

　　周教授介绍了他们实验室发现并重点研究的两个蛋白抑制剂的受体：β-微管蛋白和肌球蛋白。他说，微管蛋白用来组装微管，是细胞骨架的重要组成部分，在细胞的生命活动中不可或缺。由于微管蛋白结构具有特异性，从而为药物开发提供了基础，据此可以开发出选择性、专化性的产品。

　　目前，医药上已经针对微管蛋白开发了一系列药物。如抗癌药物秋水仙碱抑制微管组装及解聚微管；长春碱抑制微管动力学；紫杉醇加速微管组装和抑制解聚。农药上也有针对微管蛋白的一系列产品问世，如二硝基苯胺类除草剂阻止微管形成；磷酸酰胺类除草剂阻止微管顶端延伸；草甘膦固定微管稳定蛋白；苯并咪唑类杀菌剂固定b-微管蛋白，阻止其与α-微管蛋白形成微管。

　　周教授实验室一直在研究苯并咪唑类杀菌剂如多菌灵的作用靶标b-微管蛋白。他说，小麦赤霉病是一种非常重要的病原物，10多年的研究发现，赤霉病菌有一种特殊的微管蛋白，即b₂-微管蛋白，这种蛋白正是多菌灵的作用靶标。如果b₂-微管蛋白在氨基酸序列167、200、198、17位点发生突变，则会对多菌灵产生抗性。而不同的突变，产生的抗药性水平不一样。

　　周教授认为，如果我们能根据碱基突变来设计新的药物，就可以解决抗性问题。如果我们将b₂-微管蛋白控制住，不仅能解决抗药性，而且可以大幅提高药剂的防效。基于这样的考虑，我们还可以研究出抗赤霉病的小麦。

　　肌球蛋白是周教授团队发现的又一重要靶标，氰烯菌酯是全球唯一的肌球蛋白抑制剂。深入的研究表明，氰烯菌酯的作用靶标为肌球蛋白Ⅰ型肌球蛋白-5。该产品是由江苏省农药研究所股份有限公司创制的氰基丙烯酸酯类化合物，它与现有的所有杀菌剂没有交互抗性。氰烯菌酯只对镰刀菌中的少数几个菌种表现出高活性，对其他病原菌没有活性。这一特点完全符合我们进行新农药开发的目标：高度选择，从而对其他生物非常安全。氰烯菌酯主要对禾谷镰刀菌和尖孢镰刀菌显示高活性，对水稻恶苗病菌具有较高活性，对枯萎病菌具有一定的活性。所以目前，氰烯菌酯登记防治小麦赤霉病和水稻恶苗病。尤其是在小麦赤霉病的防治上，产品效果非常好，市场供不应求。

　　肌球蛋白的发现是周教授团队经过10年研究的成果，他们采用全基因组测序技术和其他分子途径，揭示了氰烯菌酯的抗性机理，提出了氰烯菌酯的作用机制。研究发现，敏感病原菌与抗性病原菌之间的区别是肌球蛋白发生了变化，编码216、217、418、420位点发生了基因突变，从而导致了抗性的产生。研究团队还通过单碱基置换进行了进一步验证。

　　他们还研究了肌球蛋白的突变风险。结果发现，低水平抗性变异频率占27.2%，中等水平抗性变异频率占5.0%，而高水平抗性变异频率占67.8%。

　　周教授最后提出了未来设计新农药的5个方向：① 以靶标为导向设计新药物；② 针对个别重要的氨基酸残基进行精准设计，从而开发出特异性、反抗性的药物；③ 以肌球蛋白及其协作蛋白为靶标设计药物，从而开发出高度选择性的新化合物；④ 根据非编码核酸靶标设计药物，将来可以开发出新一代或新概念的化合物；⑤ 多靶标分子设计，目前我们开发的主要是单靶标的化合物，虽然活性很高，但很容易产生抗药性，为此，多靶标分子设计将是新药研发的方向，目前已有这样的产品上市，如杜邦开发的氟噻唑吡乙酮、先正达开发的苯并烯氟菌唑等，它们就是针对几个高活性靶标设计的化合物。

金琨锆珠，有助于提升产品品质

浙江金琨锆业有限公司总经理胡法卿

　　农药企业面临着严峻的经济和环保等压力，提升自身产品品质不失为一条提高企业产品质量、打造企业品牌知名度的有效途径。浙江金琨锆业有限公司总经理胡法卿就如何利用高性能的研磨介质氧化锆珠，来提高生产效率和产品品质与参会嘉宾作了分享。

　　提高研磨效率、降低物料细度，是提升产品品质，同时减少农药残留、保护生态环境的有效途径。而同一台砂磨机使用介质不同，则研磨效率不同；选用介质粒径不同，则研磨物料的目标细度也不同。所以选择正确的介质与粒径，对研磨很重要。

　　胡总针对常用的研磨介质，如玻璃珠、铝珠、硅酸锆珠、复合锆珠JZ80、纯锆珠JZ95、铈稳定锆珠JZ90-G等，分别从密度、堆积密度、莫氏硬度、抗压强度、自磨耗等方面作了对比分析，并详细介绍了如何选择合适的研磨介质及注意事项。他说，研磨介质密度大，运动能量高，分散效率就高；同一品种的研磨介质致密性高，则自磨耗及对设备的磨损就小；如果产品粘度高，则必须选用高密度的珠子。

　　胡总还介绍了金琨锆珠与其他公司珠子的差别，特别是其具有与众不同韧性和极低磨耗的优势。金琨锆业专业从事氧化锆系列产品研发，其自主研发生产的高纯氧化锆珠JZ95、JZ90以超细研磨和更低磨耗的特点，赢得了广泛赞誉。胡总表示，选择使用金琨锆珠系列，不仅可提升产品品质、减少污染，提高生产效率、增加产能，而且可以极大地降低研磨介质自身的磨耗和对设备的磨损，从而降低能耗，有效地赢得成本优势，创造更大的市场价值。

精细化，农药剂型加工新时代

中农立华生物科技股份有限公司张小军博士

　　“与医药一样，我国也是农药生产大国而非强国，原药主要以仿制为主，创制还在路上；高精尖（包括专利化合物、制剂产品）基本被国外公司所垄断，我国近年来虽有改变，但变化不大；而农药制剂产品、新药创制的进步是突破口，也是适合中国现状的务实举措。”中国农业生产资料集团公司、中农立华生物科技股份有限公司张小军博士在“2016江苏农药新产品新技术信息交流会”上一针见血地开场，他从农药制剂登记现状与分析、农药剂型现状与新技术、具体制剂产品研发思路分析、农药剂型与制剂研发启示等方面对农药制剂新技术与研发思路做了深入剖析，提出“精细化”正成为农药剂型加工的发展方向。

　　张博士指出，近几年来，我国农药登记数量变化不大（3,000多个），但结构发生了变化。2015年，杀菌剂登记数量增速显著，并首次超过了杀虫剂，成为登记数量最多的产品类型。这与2015年吡唑醚菌酯等专利过期产品登记数量众多有着密切关系。张博士提醒说，登记结构变化与产品专利过期之间的关系值得研究和跟踪，同时也值得警惕，知识产权、同质化等或许是未来的主要矛盾之一。

　　在登记剂型中，悬浮剂和水分散粒剂占据了半壁江山，复配产品的比例在提升。

　　农药剂型的研究，技术含量高、附加值高，我国农药剂型加工先后经过了1949—1980年的粉剂—固体制剂阶段、1981—2000年的乳油—液体制剂阶段、2001—2015年的水基化—环保制剂阶段，现逐步进入“精细化”发展时代。张博士认为，今后的制剂开发，应该加强理论研究、配方筛选、加工设备和加工工艺改进，提高机械化、自动化和智能化水平。

　　一个农药的成功，一半在于剂型。通过对农药制剂加工，可把少量的药剂均匀地分布在广阔的农田中；最大限度发挥农药的效果；克服农药的不足之处；提高使用者的安全性；降低对环境的压力；改善操作性能，做到省力化；提升现有药剂的功能，扩大用途；延长药剂使用寿命等。

　　据张博士介绍，微囊悬浮剂是一种先进的剂型，是农药制剂中的新技术，迄今经历了四代演替。其中，第三代微囊悬浮剂是具有控制释放功能的制剂产品，目前该项技术已经起步，并取得了一批开创性的成果。巴斯夫开发的稻清便是这一代产品中的杰出代表。而第四代产品则是智能化产品，农药的有效成分可以缓慢地按要求的速度释放。

　　巴斯夫凭借强大的研发实力，经过10年的不懈努力，新型环保智能型产品——9%吡唑醚菌酯微囊悬浮剂（稻清^®）问世。稻清^®独特的微胶囊技术可确保有效成分在稻叶表面精确释放。在叶片表面，当雾滴干燥时，封装在胶囊中的吡唑醚菌酯便迅速释放，产生最佳的防治效果；而少量落入稻田水中的胶囊将保持完整并沉入底泥，有效成分被底泥中的微生物降解，从而不会对水生环境造成危害。与传统剂型相比，这种新的微胶囊技术更好地改善了产品的毒理学特性，对环境更友好。

　　张博士还介绍了水分散粒剂、干悬浮剂、可控悬浮剂、漂浮粒剂、泡腾片等剂型，分析了它们的特点，阐述了它们的升级进程。尤其是其中的省力化制剂，如颗粒剂、大粒剂和漂浮粒剂等，其市场前景较好。

　　纳米农药制剂是一项新技术，虽然目前产品很少，但其发展值得关注。同时，值得关注的剂型还有，悬乳剂SE、微囊悬浮-悬浮剂ZC、微囊悬浮-水乳剂ZW、微囊悬浮-悬乳剂ZE等复配剂型。

　　张博士以25克/升五氟磺草胺可分散油悬浮剂（稻杰）为例，探讨了陶氏益农当初在剂型选择上所做的分析与思考，并对五氟磺草胺其他剂型的发展进行了分析和评价。他说，从产品的理化性质分析，五氟磺草胺适合制成可分散油悬浮剂，从而显著提升产品的展着性、粘着性、渗透性、内吸性及自动分散性等；加之其使用了油基为介质，能够更好地抗雨水冲刷，减少药液的流失，发挥其内吸性能，同时能够有效防漂移，并具有增效作用；再者，其加工成本不高，有利于大面积推广使用。

　　就五氟磺草胺剂型的选择而言，悬浮剂和颗粒剂等剂型都很难同时达到以上各点。为了能在水稻田的防治市场捷足先登，陶氏益农选择了可分散油悬浮剂作为五氟磺草胺的首推剂型。

　　张博士在对五氟磺草胺的案例分析后指出，制剂的水平不在于含量高低而在于它的适应和效果。

　　他还以中农立华年销售额超过5,000万元的瑞苗清（30%甲霜·噁霉灵水剂）为例，探讨其配方选择在细节上所做的考量。

　　张博士指出，农药剂型的选择要尊重科学，从原药的理化性质、活性物质生物活性和作用方式、防治对象生物特性、使用技术要求、使用时气候环境条件的影响、加工成本及市场竞争力等全方位分析入手，在常规开发思路中寻找更加合理高效的配方和产品。

　　张博士强调，农药制剂正在向“精细化”发展。农药剂型研究需要精细化；剂型加工工艺需要精细化； 配方、检测、工艺、生产等要精细化。从而达到农药系统传送的目的，药效才是剂型加工的终极目标。

　　张博士指出，“精细化”要求我们有新思路，敢于改变习惯，敢于创新，推进农药剂型的进步。今后农药剂型的设计难度更大、要求更高，而近年来新药的制剂开发，从各自的活性物和目标市场实际出发，以不同的思路取得了相似的成功，非常值得学习和借鉴。

　　他还指出，新药防抗性的配套研究应引起重视。随着技术、助剂、设备、工艺等的进步，各种高功能“精细化”农药制剂将不断被开发。农药制剂产品没有最好，只有更好，剂型选择、配方研发、评价方法、加工设备、工艺流程、产品应用等都需要创新。张博士强调：“我们需要做的是真正的创新，而不是‘创意’！”

　　总之，农药剂型加工技术是一个系统工程，只有“精细化”才会有质的变化，“精细化”是今后剂型加工技术提升和进一步发展的主题。

　　15位业内专家，15场精彩报告，从15个不同的角度，全方位打造了会议的经纬度。本次交流会众筹经验和智慧，欢迎观点碰撞，促进智慧升华，为行业发展发挥了积极作用。

　　为期一天半的“2016江苏农药新产品新技术信息交流会”圆满落幕。参会嘉宾一致认为，会议为他们掌握行业政策、了解开发热点、突破行业困境、实现自身发展提供了有益借鉴，他们期待，明年的会议如期召开。