【编者按】 《农药快讯》主编柏亚罗应江苏省农药协会的邀请，在其召开的六届四次理事会上作了题为“2012—2016年专利过期农药品种点评”的报告。报告简单回顾了世界农药市场概况，罗列了全球前沿品种的市场业绩；并从2012—2016年间40个专利过期品种中遴选了10个品种进行重点点评，借此预测了它们的市场前景。本刊从本期起以4期连载的形式报道报告内容，诚恳希望得到大家的指正。
（续上期）
4 2012—2016年专利过期农药
新产品永远是创新型农药公司的先锋部队，它们不仅带来了原创公司销售额和利润的大幅增长，更引领了全球农药市场的发展潮流和方向。近几年我国在农药创制方面的工作卓越，但仍不足以与世界一流公司比肩，在这种背景下，专利过期产品尤为中国企业所青睐，他们带着这些产品拼杀于中国和海外市场，从而带动了中国农药市场的发展。
在2007—2016年，全球专利过期产品有105个。在这105单将中，有太多我们熟悉的沙场骁将。有全球杀菌剂第一的嘧菌酯，有全球杀虫剂第一的噻虫嗪，也有全球除草剂第五的硝磺草酮。然而，我们可以做到不要太在意它们目前的销售额，因为其中的吡蚜酮给了我们这样的启示，该产品在中国沉寂多年，当它在中国市场起飞之时，其全球销售额
还不足5,000万美元。
本文将对2012—2016年专利过期的40个产品中的10个品种进行点评，这些产品都在向我们诉说着它们鲜活的故事。
4.1 2012—2016年专利过期除草剂
2012—2016年，共有11个除草剂专利到期：双环磺草酮、精二甲吩草胺、四唑酰草胺、甲酰氨基嘧磺隆、甲基碘磺隆钠盐、异噁唑草酮、甲基二磺隆、环氧嘧磺隆、噁嗪草酮、嘧啶肟草醚、三氟啶磺隆钠盐。这些产品跨越了氯乙酰胺类、四唑啉酮类、磺酰脲类、三酮类、异噁唑类、噁嗪酮类、嘧啶水杨酸类等多种结构类型，其中磺酰脲类除草剂占据了5席。囊括了对羟苯基丙酮酸双氧化酶 (HPPD) 抑制剂、细胞分裂抑制剂 (抑制长链脂肪酸的合成)、支链氨基酸合成酶 (ALS或AHAS) 抑制剂和植物生长抑制剂 (影响细胞伸长) 等4种常见作用机理。
本文仅对其中的3个除草剂以一管之见发表一家之言。
4.1.1 甲基二磺隆 (mesosulfuron-methyl)
自1979年美国杜邦公司成功开发氯磺隆以来，磺酰脲类除草剂得到迅速发展，其以活性高、用量低、杀草谱广、选择性强等特点，将除草剂推向了超高效时代。目前已有30多个产品商品化，2011年，其销售额达23.74亿美元，占216.75亿美元除草剂销售额的11.0%，仅次于氨基酸类除草剂，在世界农药市场占有举足轻重的地位。
在磺酰脲类除草剂中，前10大产品占据了该类产品销售额的69.90%。其中，甲基二磺隆和烟嘧磺隆平分秋色，它们以11.80%的份额齐名于该类除草剂的榜首（表8）。
|
序号 |
产品 |
2010年销售额 |
2011年销售额 |
2011年所占份额 |
|
1 |
甲基二磺隆 (甲磺胺磺隆) |
2.45 |
2.80 |
11.80% |
|
2 |
烟嘧磺隆 |
2.70 |
2.80 |
11.80% |
|
3 |
苯磺隆 |
1.50 |
1.75 |
7.40% |
|
4 |
甲磺隆 |
1.90 |
1.59 |
6.70% |
|
5 |
甲基碘磺隆钠盐 (碘甲磺隆钠盐) |
1.25 |
1.45 |
6.10% |
|
6 |
砜嘧磺隆
(玉嘧磺隆) |
1.25 |
1.40 |
5.90% |
|
7 |
甲酰氨基嘧磺隆 (甲酰胺磺隆) |
1.20 |
1.31 |
5.50% |
|
8 |
噻吩磺隆 |
1.15 |
1.26 |
5.30% |
|
9 |
苄嘧磺隆 |
|
1.14 |
4.80% |
|
10 |
氯磺隆 |
|
1.09 |
4.60% |
|
小 计 |
|
16.59 |
69.90% |
|
其他 |
|
7.15 |
30.10% |
|
总 计 |
|
23.74 |
100.00% |
随着杜邦2009年耐草甘膦和磺酰脲类转基因性状Optimum GAT在加拿大获准登记、用于食用和饲料大豆及玉米以来，磺酰脲类除草剂开始进入转基因作物市场，这将成为磺酰脲类除草剂市场新的增长点。
4.1.1.1 甲基二磺隆的市场开发
甲基二磺隆是由赫斯特公司1996年发现，现由拜耳作物科学公司生产和销售。
甲基二磺隆自2002年上市以来，其销售额逐年递增，并迅速成为拜耳作物科学公司十大畅销产品之一。2005年，其销售额便达到1.42亿欧元，位居拜耳产品排行榜的第7位；在2005—2008年间一直以高增长率刷新销售纪录，2008年实现了2.44亿欧元的销售额，创造了甲基二磺隆的销售巅峰，其产品地位也在拜耳公司提升至第四；2009和2010年销售额虽有所回落，但仍在2亿欧元以上，成为拜耳公司居于吡虫啉、草铵膦、肟菌酯和丙硫菌唑之后的第五大产品（表9）。
表9 拜耳作物科学公司报道的甲基二磺隆销售额及其在公司产品中的排名 (亿欧元)
|
时间/年 |
2002 |
2005 |
2006 |
2007 |
2008 |
2009 |
2010 |
|
销售额(排名) |
上市 |
1.42(7) |
1.69(7) |
2.07(6) |
2.44(4) |
2.31(5) |
2.10(5) |
|
年增长率 |
|
|
+19.0% |
+22.5% |
+17.9% |
-5.3% |
-9.1% |
英国Phillips McDougall咨询公司统计的是以美元计销售额，关于甲基二磺隆，它也有一套较为完整的销售数据，但其销售额及增长率似乎与拜耳公司报道的数据有出入，汇率和统计渠道不同可能是构成差异的主要原因。这里也将Phillips McDougall公司的数据与大家分享（表10）。
表10 Phillips McDougall公司统计的甲基二磺隆销售额 (亿美元)
|
时间/年 |
2002 |
2003 |
2004 |
2005 |
2007 |
2008 |
2009 |
2010 |
2011 |
|
销售额 |
上市 |
0.65 |
0.95* |
1.40 |
1.90 |
2.95 |
2.65 |
2.45 |
2.80 |
|
年增长率 |
|
|
+46.15% |
+47.37% |
+35.72%
(07/05两年) |
+55.26% |
-10.17% |
-7.55% |
+14.29% |
|
* 根据增长率计算而来。 |
2005年，即甲基二磺隆上市后的第3个全年，其销售额达1.40亿美元，快速进入亿美元产品之列；其后经过两年35.72%的增长，2007年实现销售额1.90亿美元，2003—2007年，甲基二磺隆的销售额增长率高达192.3%，复合年增长率为23.93%，是磺酰脲类除草剂中增长最迅速的品种；2008年，甲基二磺隆以其开发史上的最高增长率55.26%，创造了2.95亿美元的最高销售纪录，成为磺酰脲类除草剂中的第一大产品；2009年其销售额为2.65亿美元，列全球除草剂市场第11位，至今仍保持着这一市场地位；2010年甲基二磺隆的销售额下降了7.55%；2011年，其销售额为2.80亿美元，同比增长14.29%。
从这两个版本的数据不难看出，甲基二磺隆的市场走势趋于一致，并都于2008年登顶。
拜耳作物科学公司在全球销售着甲基二磺隆，但其主要市场位于欧洲、美洲和澳大拉西亚等地区。
2002年，甲基二磺隆首先在法国上市；同年，还在南非和中国上市。2003年，在印度登记，在澳大利亚、英国和德国上市。2004年3月31日，甲基二磺隆在美国登记并上市。EPA将甲基二磺隆归类为“不可能对人类致癌的物质”，在所有毒理学研究中均未发现不良影响。2004年4月1日，甲基二磺隆被列入欧盟农药登记条例 (1107/2009) 已登记有效成分名单。为了有更多的时间完成甲基二磺隆的再评审工作，欧委会将该产品的登记有效期从2014年3月31日延长至2017年1月31日。2005年以后，甲基二磺隆还在意大利、西班牙和巴西等国登记。
拜耳开发了甲基二磺隆的许多复配产品，其中吡唑解草酯几乎成了必备配伍。因为安全剂的加入可以加快甲基二磺隆在谷类作物中的代谢，提高产品的选择性及对作物的安全性。然而即便如此，甲基二磺隆也不适用于大麦田。
4.1.1.2 甲基二磺隆的化合物专利
2014年10月11日，甲基二磺隆的PCT、欧洲和中国专利同日到期，其后两天，它在美国的专利期满。甲基二磺隆在美国的登记资料保护至2014年3月30日；在欧盟的登记资料保护至2014年3月31日。
4.1.1.3 甲基二磺隆的作用机理及其应用
与其他磺酰脲类及咪唑啉酮类除草剂一样，甲基二磺隆亦为支链氨基酸合成酶 (ALS或AHAS) 抑制剂，它为内吸性除草剂，主要用于谷物，尤其是小麦田，芽后早期至中期防除禾本科杂草和一些阔叶杂草。用药量为15 g/hm2。
4.1.1.4 甲基二磺隆的市场前景
甲基二磺隆为磺酰脲类除草剂中的挂帅产品，经过10多年的市场历练，其销售额已接近3亿美元。2003—2011年间，其复合年增长率高达20.03%，远远高于此期间市场平均水平6.17%。2014年，其在绝大多数市场的专利保护及资料保护都将到期。届时，凭借其卓越的市场魅力，一定会吸引众多的非专利产品生产商逐鹿中原。
4.1.2 甲酰氨基嘧磺隆 (foramsulfuron)
4.1.2.1 甲酰氨基嘧磺隆的市场开发
甲酰氨基嘧磺隆由艾格福公司于1995年发现，现由拜耳作物科学公司开发、龙沙公司生产，陶氏益农后来也参与到该产品的市场开发中。
甲酰氨基嘧磺隆于2001年上市，2005和2007年皆取得了1.05亿美元的销售额，2003—2007年，其销售额增长率为52.2%，这4年间的复合年增长率为11.07%；2008年甲酰氨基嘧磺隆的销售额为1.15亿美元，同比增长9.52%；2010年，该产品的销售额增长了9.09%；2011年，它的销售额为1.30亿美元，同比再增8.33%，占磺酰脲类除草剂23.74亿美元销售额的5.50%，在该类除草剂中位列第七（表11）。
表11 甲酰氨基嘧磺隆的销售额 (亿美元)
|
时间/年 |
2001 |
2003 |
2005 |
2007 |
2008 |
2009 |
2010 |
2011 |
|
销售额 |
上市 |
0.69* |
1.05 |
1.05 |
1.15 |
1.10 |
1.20 |
1.30 |
|
年增长率 |
|
|
|
11.07% (07/03) |
+9.52% |
-4.35% |
+9.09% |
+8.33% |
|
* 由增长率计算而来。 |
拜耳主要在欧洲和南、北美洲销售甲酰氨基嘧磺隆，其登记和上市的国家主要有：阿根廷、巴西、美国、法国、德国、加拿大、意大利、澳大利亚和日本等。截止2013年12月12日，甲酰氨基嘧磺隆未在中国登记。
2002年3月27日，甲酰氨基嘧磺隆在美国登记。EPA对其给予了与甲基二磺隆同样的评价。2003年7月1日，甲酰氨基嘧磺隆列入欧盟农药登记条例 (1107/2009) 已登记有效成分名单，其登记有效期现已被延长至2016年7月31日。
与甲基二磺隆和甲基碘磺隆钠盐皆以吡唑解草酯为安全剂不同，双苯噁唑酸才是甲酰氨基嘧磺隆适配的安全剂，在玉米田甲酰氨基嘧磺隆经常与甲基碘磺隆钠盐混配，以扩大对阔叶杂草的杀草谱。
4.1.2.2 甲酰氨基嘧磺隆的化合物专利
2015年4月11日，甲酰氨基嘧磺隆的PCT、欧洲和中国专利同时到期；2015年4月27日，其美国专利到期。2012年3月26日，其在美国的登记资料保护到期；2013年6月30日，该产品在欧盟的登记资料保护期满。
4.1.2.3 甲酰氨基嘧磺隆的作用机理及其应用
甲酰氨基嘧磺隆也属于支链氨基酸合成酶 (ALS或AHAS) 抑制剂，安全剂双苯噁唑酸可减少甲酰氨基嘧磺隆在玉米中的传导，加强其对玉米的选择性。该产品为内吸性除草剂，主要用于玉米田，芽后防除一年生和多年生禾本科杂草和阔叶杂草；甲酰氨基嘧磺隆还可用于草坪。玉米上的施用量为30～60 g/hm2，草坪上的用量为14.5～43 g/hm2。
甲酰氨基嘧磺隆几乎无残留作用，对作物正常轮作无任何影响，3个月后可以种植大多数作物，大豆和玉米则可在刚施过药的土壤中播种。
4.1.2.4 甲酰氨基嘧磺隆的市场前景
在2012—2016年专利过期的5个磺酰脲类除草剂中，甲基二磺隆、甲基碘磺隆钠盐和甲酰氨基嘧磺隆是拜耳作物科学公司旗下的同期上市的同门兄弟，它们常互为配伍，以充分发挥各自产品的特色优势；3兄弟皆已步入磺酰脲类除草剂前十强，并都拥有着销售额超亿美元的实力。
甲酰氨基嘧磺隆拥有着1.30亿美元的市场实力，与甲基二磺隆和甲基碘磺隆钠盐皆于2008年创造了历史巅峰不同，甲酰氨基嘧磺隆至今仍未筑顶，并一直处于上升通道，除2009年市场有所下滑外，近几年一直以9%左右的高个位数增长率增长着，其2003—2011年8年间的复合年增长率为8.24%，市场呈现稳步上升趋势，未来仍将延续增长。
4.1.3 异噁唑草酮 (isoxaflutole)
异噁唑草酮是罗纳-普朗克公司1992年发现、现由拜耳作物科学公司生产和销售的异噁唑类除草剂，为对羟基苯基丙酮酸双氧化酶 (HPPD) 抑制剂。
HPPD抑制剂类除草剂始于20世纪80年代，随着吡唑类品种问世之后，又有一些广谱、高活性新品种被开发出来，其中包括三酮类的磺草酮、硝磺草酮和双环磺草酮，异噁唑类的异噁唑草酮以及新近发现的二酮腈类和二苯酮类化合物。以HPPD为靶标，涉及的化合物类型不断增多，成为未来开发除草剂新品种的重要领域之一。目前，全球HPPD抑制剂类除草剂共有11个上市品种。
2010年，HPPD抑制剂类除草剂的全球销售额为8.64亿美元，较上年提升了17.23%；2011年，更是以18.06%的增长率收获了10.20亿美元的销售额，占除草剂销售额的4.7%；2006—2011年复合年增长率为12.9%（表12）。
表12 2011年前5位HPPD抑制剂类除草剂的销售额 (亿美元)
|
排名 |
有效成分 |
上市时间/年 |
2009 |
2010 |
2011 |
占该类除草剂份额 |
|
1 |
硝磺草酮 |
2001 |
4.42 |
4.65 |
5.35 |
52.4% |
|
2 |
异噁唑草酮 |
1996 |
1.05 |
1.75 |
1.65 |
16.2% |
|
3 |
tembotrione |
2007 |
＜0.30 |
0.95 |
1.20 |
11.8% |
|
4 |
苯唑草酮 |
2006 |
＜0.30 |
0.60 |
0.55 |
5.4% |
|
5 |
磺草酮 |
1991 |
0.55 |
0.45 |
0.50 |
4.9% |
|
其他 |
|
|
0.24 |
0.95 |
9.3% |
|
总 计 |
|
7.37 |
8.64 |
10.20 |
100.0% |
|
年增长率 |
|
|
+17.23% (10/09)
+10.1% (10/05) |
+18.06% (11/10)
+12.9% (11/06) |
|
在HPPD抑制剂类除草剂中，硝磺草酮位居首位，2011年销售额为5.35亿美元，占该类除草剂的52.45%；异噁唑草酮位居次席。
4.1.3.1 异噁唑草酮的市场开发
1996年起航于加勒比海牙买加的异噁唑草酮，上市后增长速度很快。1998年实现销售额0.63亿欧元，1999年为0.75亿欧元，同比增长19.05%，成为当年安万特公司除草剂方阵中增长最巨的产品。2001年异噁唑草酮完成了1.00亿美元的销售额；2003年，销售额增至1.20亿美元；其后几年处于徘徊状态；2010年，异噁唑草酮的全球销售额攀升至1.75亿美元，创造了上市以来的新高，奇迹般地增长了2/3；2011年，异噁唑草酮的销售额在上年大幅增长的基础上有所下降，为1.65亿美元，占10.20亿美元该类除草剂销售额的16.18%（表13）。
表13 异噁唑草酮的销售额 (亿美元)
|
时间/年 |
1996 |
1998 |
1999 |
2001 |
2003 |
2008 |
2009 |
2010 |
2011 |
|
销售额 |
上市 |
0.63亿欧元 |
0.75亿欧元 |
1.00 |
1.20 |
1.10 |
1.05 |
1.75 |
1.65 |
|
年增长率 |
|
|
+19.05%
(99/98) |
|
+20%
(03/01两年) |
|
-4.55%
(09/08) |
+66.67%
(10/09) |
-5.71%
(11/10) |
|
HPPD销售额 |
|
|
|
|
|
|
7.37 |
8.64 |
10.20 |
|
占比 |
|
|
|
|
|
|
14.25% |
20.25% |
16.18% |
拜耳作物科学公司虽在全球布局异噁唑草酮市场，但更侧重于欧美地区。欧盟、美国和巴西等重要市场均有覆盖，但至2013年12月12日，异噁唑草酮尚未在中国登记和上市。
1998年9月，异噁唑草酮在美国获准登记。1999年，在美国400万公顷用异噁唑草酮防治的玉米作物上，约6%～7%的面积发生了药害，美国因此修改了异噁唑草酮的应用方式，并发布了混配指南。EPA将异噁唑草酮分类为“很可能对人类致癌的物质”。2003年10月1日，异噁唑草酮作为新有效成分被列入欧盟农药登记条例 (1107/2009) 已登记有效成分名单，现登记有效期被延长至2016年7月31日。
异噁唑草酮决不仅以单剂产品打天下，其复配制剂也发挥了非常重要的作用，尤其是安全剂cyprosulfamide的加入不仅提高了该产品对作物的安全性，而且拓宽了用药适期；而其他有效成分的加入，一方面可降低异噁唑草酮的用量，同时也可以扩大防治谱。
在异噁唑草酮众多的复配产品中，其与噻酮磺隆及安全剂的三元复配产品Corvus于2009年首次在美国和罗马尼亚上市。Corvus上市的第一年即获得好评，因为即使在反常的气候条件下，它依然能取得良好的控草效果，降雨通常会影响除草剂的使用效果，但Corvus可以从施用后一直发挥药效。Corvus具有独特的多重作用机制，除了即时触杀和持效作用外，还有一个更显著的特性——施用后，它可以被之后的降雨再次活化，因此相较于其它产品有了无与伦比的优势。在北美玉米种植带，5.6加仑/英亩的Corvus加上适量莠去津，就可以提供持久彻底的控草效果。
异噁唑草酮经过近20年的开发，市场渐趋成熟，尤其在玉米领域，已经构筑了难以动摇的市场地位，长期占据着玉米田除草剂和HPPD抑制剂市场中第二的位置，成为取代甲草胺、乙草胺、异丙甲草胺以及莠去津等的重要除草剂之一。随着转基因耐HPPD抑制剂类除草剂大豆的开发，异噁唑草酮有望步入新的广阔天地。正像异噁唑草酮施用后遇雨会焕发新的活力一样，此项转基因大豆的开发或将成为异噁唑草酮实现销售额再增长的“及时雨”。
2011年，拜耳作物科学和先正达公司达成协议，共同开发耐HPPD抑制剂类除草剂大豆。两位农药巨头期望，2015—2020年间上市这一转基因大豆，目前，它们已经向多个国家递交了登记申请，其中包括美国和加拿大，以及欧盟的进口许可。该类大豆对HPPD除草剂硝磺草酮 (mesotrione)、异噁唑草酮 (isoxaflutole) 和氨基酸类除草剂草铵膦 (glufosinate-ammonium) (3个除草剂合称为MGI) 具有耐受性。拜耳公司称，MGI除草剂耐受性将为大豆种植者提供市场领先的、持久的杂草防除作用以及强大的芽后杂草防除选择性。这项技术将大幅提高大豆生产率，并通过使用更有效、持效的除草剂来最大程度地提高用药的灵活性，从而实现对杂草的持续控制和抗性管理。
2013年初，拜耳作物科学与MS技术公司宣布，计划合作推出一种新的大豆性状Balance GT (Event FG72)。该性状具有对草甘膦和异噁唑草酮的双重耐受力。目前，具有该性状的大豆品种还处于登记中，预计将于2015年在美国推出。Balance GT大豆的种植有望使农户灵活使用草甘膦和异噁唑草酮，防控所有的杂草。
4.1.3.2 异噁唑草酮的化合物专利
2012年8月3日和4日，异噁唑草酮在欧洲和中国的专利先后到期；2010年9月11日，其在美国的专利期满。2008年9月，异噁唑草酮在美国的登记资料保护期满；其在欧盟的资料保护期至2013年9月30日。也就是说，异噁唑草酮的所有这些保护皆已完成历史使命，从而使其成为一个纯粹的过保护期产品。
4.1.3.3 异噁唑草酮的作用机理及其应用
异噁唑草酮在植物、土壤中快速代谢，通过打开异噁唑环生成二酮腈 (diketonitrile，DKN)，从而发挥除草活性。也就是说，二酮腈才是异噁唑草酮实现除草作用的幕后的、真正的有效成分。
与其他三酮类等除草剂一样，异噁唑草酮也为HPPD抑制剂。这是一个选择性、内吸型除草剂，它通过植物的根部和叶面吸收后，在韧皮部与木质部传导至整个植株。其广泛应用于玉米、甘蔗和甜菜等作物，防除50多种禾本科杂草和阔叶杂草。用药量为75～140 g/hm2。
异噁唑草酮在潮湿的条件下用药，可以获得最佳效果；种植前使用，可以提供8～10 w的持效作用；并且田间试验证明其具有独特的“再充电”作用，即遇雨后，其除草活性仍能被激发。这是其他除草剂无法比拟的。
4.1.3.4 异噁唑草酮的市场前景
大家都非常熟悉HPPD抑制剂类除草剂中的龙头产品硝磺草酮，老大已跨越该类除草剂中的半壁江山，突破了5亿美元的销售额，在全球各类除草剂中升居第五位。与其同类的异噁唑草酮虽销售额远远落后于硝磺草酮，但仍有约1.70亿美元较为稳定的市场，尤其是在HPPD抑制剂类除草剂及玉米田除草剂中已牢固树立了第二的市场地位。加之，2012年，其在许多市场的专利保护期满；其美国专利更是在2010年即已到期。再者，世界两大农药巨头拜耳和先正达强强联手，共同开发耐HPPD抑制剂类除草剂大豆，MGI大豆上市在即，将为异噁唑草酮打开通往大豆市场的管道，从而为该产品的扩张注入新的市场元素。
仅基于以上三点，非专利产品生产商没有理由不“觊觎”异噁唑草酮的市场。 （未完待续）
农药快讯, 2014 (3): 29-33.
