【编者按】  研发公司一方面潜心竭力地向专利产品队伍输送着新生力量；另一方面，随着时间的流逝，专利产品次第到期。这些产品不断刷新着非专利产品的榜单，从而使这一梯队的农药为全球贡献着70%的销售份额。
    《农药快讯》跨时3年全面报道了2007—2012年专利过期的71个农药品种，而囊括了这71个品种的《专利农药新品种手册》的出版让我们零距离地触摸到市场的需求。2012—2016年，又将有40个专利产品新鲜期满，我们深知，这些产品将强烈牵引着我国农药开发精英们的眼球，成为决策层与市场对接的风向标。
    《农药快讯》从2012年第11期开始，二度为您倾心连载2012—2016年40个专利即将到期的产品。敬请关注！

 
    【中文通用名】 啶酰菌胺
    【英文通用名】 boscalid
    【化学名称】 2-氯-N-(4′-氯联苯基-2-基)烟酰胺
    【CAS登录号】 [188425–85–6]
    【其他名称】 BAS 510 F (巴斯夫)、Cantus (巴斯夫)、Endura (巴斯夫)、Lance (巴斯夫)、Cadence (巴斯夫)、Emerald (巴斯夫)、Kai Tse (巴斯夫)、Filan (巴斯夫、纽发姆)、Signum (巴斯夫)、凯泽 (巴斯夫)
    【分子式】 C18H12Cl2N2O
    【分子量】 343.2
    【理化性质】 外观：白色无臭晶体；熔点：142.8～143.8℃；蒸气压：7.2 × 10-7 Pa (20℃)；分配系数：Kow logP = 2.96；亨利常数：5.178 × 10-5 Pa·m3·mol-1；相对密度：1.381 (20℃)。溶解度：在水中的溶解度为4.6 mg/L (20℃)；在正庚烷中<10g/L，甲醇中为40～50g/L，丙酮中为160～200 g/L (均为20℃)。稳定性：pH值为 4, 5, 7和9时，在水中稳定；在水溶液中不光解。
    【毒性】
    （1）哺乳动物毒性  大鼠急性经口LD50 >5,000 mg/kg。大鼠急性经皮LD50 >2,000 mg/kg，对兔皮肤和眼睛无刺激性，对豚鼠皮肤无致敏作用。大鼠吸入LC50 (4 h) >6.7 mg/L。NOEL：大鼠约5 mg/kg (b.w.)，慢性NOAEL为21.8 mg/kg (b.w.)。ADI/RfD (JMPR) 0.04 mg/kg (b.w.) [2006]，(EC) 0.04 mg/kg (b.w.) [2008]；cRfD 0.218 mg/kg (b.w.) [2003]，(FSC) 0.044 mg/kg (b.w.) [2006]。其他：无致突变 (Ames试验，小鼠)、致畸 (大鼠、兔) 和致癌作用 (狗、大鼠、小鼠)；对繁殖无不良影响 (大鼠)。
    （2）生态毒性  鸟类：鹌鹑LD50 >2,000 mg/kg (b.w.)。鱼类：虹鳟 LC50 (96 h) 为2.7 mg/L。水蚤： EC50 (48 h) 为5.33 mg/L。水藻：月牙藻（Pseudokirchneriella subcapitata）ErC50 (96 h)为3.75 mg/L。其他水生生物：摇蚊（Chironomus riparius）NOEC为2.0 mg/L。蜜蜂：NOEC (经口) 为166 µg/蜂，(接触)为 200 µg/蜂。蚯蚓：赤子爱胜蚓（Eisenia foetida）LC50 >1,000 mg/kg (干土)。
    （3）环境归趋  动物：联苯环首先发生羟基化作用，继而发生葡萄苷酸化和硫酸化反应。啶酰菌胺在体内被迅速而广泛地代谢，并主要通过粪便很快排出体外。植物：联苯和吡啶环发生羟基化作用，并发生开环反应。然而，未发生结构改变的母体化合物仍为残留中的主要部分。土壤/环境：在土壤中有中等降解行为，土壤DT50为108 d～>1 a (实验室，有氧条件，20℃)；田间DT50为28 d～约200 d。在自然的水/沉积物系统中降解较好。
    【剂型】 主要剂型有：悬浮剂（SC，300g/L，与醚菌酯复配产品，100g/L醚菌酯+200g/L啶酰菌胺）、水分散粒剂（WG，50%、70%）、预混水分散粒剂 [WG，Signum（英国），26.7% 啶酰菌胺＋6.7%吡唑醚菌酯；Bellis（英国）25.2%啶酰菌胺＋12.8%吡唑醚菌酯]、悬乳剂（SE）和可湿性粉剂（WP）等。 
    【开发与登记】 啶酰菌胺为吡啶酰胺类（或烟酰胺类）化合物，它是由巴斯夫公司1992年发现、2002年首次登记、2003年开始上市的杀菌剂产品。啶酰菌胺广谱，具有预防作用，可以防治果蔬和其他作物上由子囊菌和半知菌引起的病害，能用于许多作物上防治白粉病、灰霉病、菌核病和各种腐烂病等。与其他药剂不易产生交互抗性。
    啶酰菌胺有许多复配产品，其配伍产品主要有：氟环唑 (epoxiconazole，巴斯夫，商品名Champion、Tracker 和Venture)、醚菌胺 (dimoxystrobin，巴斯夫，商品名Pictor)、吡唑醚菌酯 (pyraclostrobin，巴斯夫，商品名Signum、Bellis和Naria)、醚菌酯 (kresoxim-methyl，巴斯夫，商品名Collis)、代森锰锌 (mancozeb，巴斯夫，商品名Nautilus)、吡唑醚菌酯 (pyraclostrobin，巴斯夫和纽发姆，商品名Pristine) 等。
    2003年上市，2005年的销售额为1.05亿美元，2007年为1.70亿美元，2009年为2.80亿美元。2010年3月，巴斯夫根据啶酰菌胺杰出的市场表现，将其年峰值销售额再一次提升，预计可突破3亿欧元 (4亿美元)。该产品是公司年销售潜能达10亿欧元的、甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂吡唑醚菌酯的最好补充。
    啶酰菌胺主要由其原创公司——巴斯夫公司销售。拜耳作物科学公司在欧洲、北美和南美市场上销售啶酰菌胺，该公司通过采取与其他杀菌剂如氟环唑（epoxiconazole）、醚菌胺（dimoxystrobin）、吡唑醚菌酯（pyraclostrobin）和醚菌酯（kresoxim-methyl）等预混产品的形式销售。纽发姆也参与啶酰菌胺的销售工作。
    2002年，巴斯夫公司首先在智利、韩国和英国登记啶酰菌胺。
    2003年，在巴西登记，用于葡萄、蔬菜和观赏植物，商品名为Collis；在加拿大上市，用于油菜和蔬菜，商品名为Lance；在加拿大登记用于草坪，商品名Cadence；在德国上市，用于油菜，商品名Cantus。
    2003年，美国环保署（EPA）批准登记啶酰菌胺，并上市。用于草坪的商品名为Emerald；用于花生、果蔬的商品名为Endura。急性暴露试验显示，啶酰菌胺对陆生动物几乎无毒，对水生动物有中等毒性。EPA认为，啶酰菌胺可能有潜在的致癌风险，但目前还没有足够的资料用来评估它对人类的致癌风险。啶酰菌胺在土壤中的移动性较低，但可能会通过喷雾漂移和雨水冲刷进入地表水。
    2004年，啶酰菌胺在澳大利亚登记，用于葡萄，商品名Filan。
    2005年，在阿根廷登记，用于番茄、葡萄和观赏植物，商品名Bellis；在日本登记，用于大豆和蔬菜，商品名Cantus；在英国登记，用于可耕作物，商品名Bell、Tracker和Venture；在英国登记，用于草莓和蔬菜，商品名Signum。
    2006年，在巴西上市，用于咖啡、马铃薯和蔬菜，商品名Cantus；在中国上市，用于黄瓜、果蔬，商品名为凯泽，防治灰霉病和白粉病；在德国上市，用于谷物，商品名Champion；在德国登记，用于果蔬，商品名Signum；在意大利登记，用于果蔬，商品名Cantus；在意大利登记，用于苹果，商品名Bellis/Signum。
    2007年，在法国登记，用于葡萄，商品名Bosca；在西班牙上市，用于葡萄，商品名Cantus。
    时至2007年，啶酰菌胺已在世界上50多个国家登记用于100多种作物上防治80多种病害。
    2008年，在法国登记，用于葡萄，商品名Ancoli、Cantus；在法国登记，用于豆类和葫芦，商品名Pictor Pro、Riata；在德国登记用于葡萄，商品名Collis；在英国上市，用于油菜，商品名Filan；在英国上市，用于苹果和梨，商品名Bellis。
    2008年8月1日，啶酰菌胺作为新有效成分列入欧盟农药登记指令（91/414）附录1，有效期至2018年7月31日。欧盟成员国必须特别注意啶酰菌胺产品对施药人员的安全、对鸟类和土壤生物的长期风险、如果连续多季使用在土壤中的蓄积风险。
    2009年，在德国登记，用于油菜，商品名Cantus Gold。
    根据2012年5月农业部农药检定所公布的信息，巴斯夫欧洲公司在中国正式登记了96%啶酰菌胺原药、50%啶酰菌胺水分散粒剂、300g/L醚菌·啶酰菌悬浮剂，广东德利生物科技有限公司取得了50%啶酰菌胺水分散粒剂和300g/L醚菌·啶酰菌悬浮剂的分装正式登记。
    啶酰菌胺的主要适用作物包括：杏树、苹果树、茄子、胶苦瓜、苦瓜、豆类、浆果、黑莓、越橘、芸苔、花椰菜、球芽甘蓝、鳞基类蔬菜、甘蓝、油菜、甜瓜、胡萝卜、佛手瓜、樱桃、鹰嘴豆、大白菜、黄瓜、芥菜、香茅、羽衣甘蓝、干豆、姜芋、接骨木果、饲料、果蔬菜、大蒜、小黄瓜、生姜、人参、葡萄、醋栗、刺儿李、干草、啤酒花、山葵、洋姜、大头菜、叶菜、韭葱、小扁豆、食用蓝花蕉、莴苣、罗甘莓植物、西瓜、薄荷、油桃、油菜、洋葱、豌豆、桃、花生、梨、辣椒、阿月浑子树、李树、李杏、仁果、马铃薯、西梅、南瓜、木莓、葱、泽芹、大豆、核果、草莓、向日葵子、甘薯、黏果酸浆、番茄、坚果树、草坪、笋瓜、白薯、西印度豆薯等。
    啶酰菌胺的防治对象有：南瓜叶枯病病原菌瓜链格孢菌（Alternaria cucumerina）、胡萝卜黑叶枯病（Alternaria dauci）、Alternaria pomi、番茄早疫病菌（Alternaria solani）、壳二孢属病原菌（Ascochyta spp）、灰葡萄孢菌（Botrytis cinerea）、褐斑病菌（Cercospora arachidicola）、晚斑病（Cercosporidium personatum）、担子菌亚门鞘锈菌属（Coleosporium ipomoeae）、Cylindrosporium spp、甜瓜蔓枯病菌（Didymella bryoniae）、黄瓜白粉病（Erysiphe cichoracearum）、蓼白粉菌（Erysiphe polygoni）、褐腐病菌（Monilinia spp）、香蕉黑叶条斑菌（Mycosphaerella）、网斑病（Phoma arachidicola）、马铃薯坏疽病菌（Phoma exigua）、向日葵柄锈菌（Puccinia helianthi）、核盘菌（Sclerotinia homoeocarpa）、小核盘菌（Sclerotinia minor）、Sclerotinia rolfsii、油菜菌核病菌（Sclerotinia sclerotiorum）、壳针孢菌（Septoria spp）、白粉病（Sphaerotheca fuliginea）、葡萄白粉病（Uncinula necator）、菜豆锈病菌（Uromyces appendiculatus）、菜豆锈病（Uromyces phaseoli typica）等。
    【合成路线】
    方法1：

 
    方法2：

    方法3：

    在以上3条路线中，方法1的原料2-硝基氯苯价格较低，来源丰富，因此此方法较佳。
    ◆  关键中间体：4-氯苯硼酸、2-硝基氯苯、4′-氯-2-硝基联苯、2-氨基-4′-氯联苯和2-氯烟酰氯等。

4-氯苯硼酸       

2-硝基氯苯     

4′-氯-2-硝基联苯

2-氨基-4′-氯联苯

2-氯烟酰氯

    ◆  中间体4-氯苯硼酸的合成：
    方法1：

    方法2：

    方法3：

    方法4：

    对比以上4条路线

，方法1以格氏试剂制备4-氯苯硼酸，反应在常温或加热下进行，原料廉价易得，操作简便安全，适合于工业化生产。
    ◆  中间体2-氯烟酰氯的合成：

    ◆  中间体2-氨基-4′-氯联苯的合成：

    【分析和残留】 产品采用气相色谱（GC）或高效液相色谱（HPLC）法分析。
    关于啶酰菌胺的残留分析，国内报道不多。陈莉等建立了测定草莓和土壤中啶酰菌胺残留量及对消解动态进行研究的高效液相色谱法；而张玉婷等则用气相色谱法对啶酰菌胺在葡萄及土壤中的残留动态进行了研究，啶酰菌胺在葡萄上的半衰期为9.9～12.0 d，在土壤中的半衰期为32.7～41.5 d。
    【专利概况】 欧洲专利：化合物专利（Anilide derivatives and their use to combat Botrytis，苯胺类衍生物及其对葡萄孢菌引起病害的防治作用），EP0545099，2012年11月7日期满；工艺专利（Preparation of nitrobiphenyls，硝基联苯类化合物的制备），WO9622967；其他专利 [Fungicide mixtures based on pyridine amides and chlorothalonil，吡啶酰胺类化合物和百菌清的杀菌复配产品]，WO9931983。
    美国专利：化合物专利（同上），US5330995，2012年11月9日期满；工艺专利（同上），US6362380；其他专利（同上），US6410572。  
    中国专利：2005年，啶酰菌胺在中国申请了行政保护，2012年11月9日保护期届满；工艺专利， CN1751026，脱水啶酰菌胺的新晶型。
    其他国家专利：AU2855492、AU656243、CA2081935、CZ289478、CZ9203448、DK545099T、ES2098421T、GR3023336T、HU213622、HU62861、IL103614、JP2001253802、JP2001316210、JP3202079B2、JP5221994、KR267518、NZ245194、PL171304B、PL296677、SK281730B、SK344892等。
    【应用】 啶酰菌胺为琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI），它通过抑制线粒体电子传递链上琥珀酸辅酶Q还原酶（也称为复合物II）而起作用，其作用机理与其他酰胺类和苯甲酰胺类杀菌剂类似。啶酰菌胺为叶面应用杀菌剂，可以在植物叶部垂直渗透和向顶传输，具有优异的预防作用，并有一定的治疗效果。它可以抑制孢子萌发、芽管伸长、附着器形成，在真菌的所有其他生长期也有效，呈现卓越的耐雨水冲刷性和持效性。
    在低浓度时，啶酰菌胺能阻碍菌丝生长和孢子形成，故具有治疗作用；另外，由于它能抑制孢子发芽、芽管伸长及附着器形成，故又具有出色的预防作用。
    啶酰菌胺为广谱、内吸性杀菌剂，它可以有效防治对甾醇抑制剂、双酰亚胺类、苯并咪唑类、苯胺嘧啶类、苯基酰胺类和甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂产生抗性的病害。该产品可以通过木质部向顶传输至植株的叶尖和叶缘；它还具有垂直渗透作用，可以通过叶部组织，传递到叶子的背面；不过，该产品在蒸气相再分配作用很小。啶酰菌胺主要通过茎叶喷雾，用药量为100～1,200g a.i./hm2。
    啶酰菌胺用于防治葡萄、草坪、果树、蔬菜和观赏植物上的白粉病、褐腐病（Monilinia spp）、叶斑病（Mycosphaerella spp）以及由链格孢菌（Alternaria spp）、灰霉菌（Botrytis spp）、菌核病菌（Sclerotinia spp）引起的病害。也以复配制剂用于谷物、葡萄、花生和马铃薯等可耕作物上。
    啶酰菌胺拥有单剂产品如Cantus等，用于梨、葡萄和收获后猕猴桃上防治灰霉病，用量为1～1.2kg/hm2，可用于葡萄的不同生长阶段，但在葡萄成串前施药效果最佳。它还拥有众多的复配产品，如Bellis（25.2% 啶酰菌胺+12.8% 吡唑醚菌酯）是一种广谱杀菌剂，登记用于西瓜和梨，其水分散粒剂推荐剂量为：0.6～1.6kg/hm2，用于防治包括炭疽病、灰霉病（Botrytis cinerea）、褐腐病（Monilinia spp）和黑斑病等许多病害，该产品已在拉丁美洲和意大利开发；又如Signum（26.7% 啶酰菌胺+6.7% 吡唑醚菌酯）登记用于杏、园艺产品和莴苣上，防治黑斑病、灰霉病和菌核病，该产品亦为水分散粒剂，具有预防作用；再如果树杀菌剂Naria（吡唑醚菌酯+啶酰菌胺）已于2006年获准在日本登记，并于2007年上市，Naria广泛用于防治苹果、日本梨、樱桃和桃上的许多病害，特别适用于防治夏季的一些难治病害如：叶斑病、黑斑病、疮痂病、炭疽病、环腐病和白粉病等。
    【小结】 啶酰菌胺是由巴斯夫公司发现、并由巴斯夫、拜耳、纽发姆等多家公司开发的、新颖的吡啶酰胺类（或烟酰胺类）杀菌剂，广谱，持效，可用于多种作物上防治灰霉病、白粉病、褐腐病等相当广泛的真菌病害，并对其他药剂的抗性病菌有效。
    啶酰菌胺的合成方法主要有3种，其中以2-硝基氯苯为原料的生产路线较佳，因其原料价廉丰富，适合于工业化生产；中间体4-氯苯硼酸宜采用格氏试剂法合成。
    2012年11月7日，啶酰菌胺在欧洲的专利期满；2012年11月9日，它在美国的专利到期；2012年11月9日，该化合物在中国的行政保护期届满。2003年，啶酰菌胺在美国取得登记，并获得10年期的登记资料保护权；2008年8月1日，啶酰菌胺列入欧盟农药登记指令（91/414）附录1，其登记资料将保护至2018年7月31日。因此，啶酰菌胺在欧美和中国的专利和行政保护都将很快到期，但欧盟的资料保护远远滞后于其专利保护。非专利产品生产商要进入欧美市场，必须自行准备一套完整的登记资料，或与资料拥有商协商，也可以等到资料保护期满后再进入这些市场。不过，啶酰菌胺在中国市场将很快成为非专利产品生产商的兵家必争之地，从而引发啶酰菌胺在中国市场的竞争升级。